中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology 2020, 42(12): 2266-2273DOI: 10.11844/cjcb.2020.12.0018
STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的研究进展
高硕I王金花i *
*收稿日期:2020-08-03 接受日期:2020-09-04
*通讯作者。Tel: 178****0078, E-mail: ****************
Received: August 3,2020
Accepted: September 4,2020
♦Corresponding author. Tel: +86-1780471007& E-mail: ****************
URL: /arts.asp?id=5416
C 内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特010059;2内蒙古自治区肿瘤医院病理科，呼和浩特010020)
摘要 三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是一种缺乏激素受体表达和人类表 皮生长因子受体2(human epidermal growth factor 2, HER2)基因扩增的乳腺癌亚型，不能进行激素治
疗或抗HER2药物，故具有易转移、复发率高、生存率低、预后差等特点，目前对TNBC 患者 的依赖于常规化疗，因此亟需寻新的靶点。已有研究表明，组成性激活的信号转导和
转录活化因子3⑸gnal transducers and activators of transcription 3, STAT3)参与 了 TNBC 的发生、进 展、侵袭与转移、血管生成和耐药等过程。此外，还发现了 STAT3的上游调控因子和下游靶 点相互作用组成的新路径。该文旨在探讨STAT 3在TNBC 中的调控机制以及作为靶点
的应用前景。
关键词 三阴性乳腺癌；信号转导和转录活化因子3；信号通路
Research Progress of STAT3 Signaling Pathway in
Triple Negative Breast Cancer
GAO Shuo", WANG Jinhua"*
(^Graduate School of I nner Mongolia Medical University, Hohhot 010059, China;
2Department of P athology, Tumor Hospital of I nner Mongolia Autonomous Region, Hohhot 010020, China)
Abstract TNBC (triple negative breast cancer), which lacks expression of hormone receptor and ampli
fication the gene of HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), is one subtype of breast cance 匚 As it can not be treated by hormone therapy or anti-HER2 drugs, it has the characteristics of easy metastasis, high recurrence
rate, low survival rate and poor prognosis. At present, the treatment for TNBC patients relies on conventional che
motherapy, so it is urgent to find new therapeutic targets. Studies have shown that STAT3 (signal transducers and
activators of transcription 3) may participate in the occurrence, progression, invasion and metastasis, angiogenesis and drug resistance of TNBC. In addition, a new path of interaction composed of upstream regulator and down
stream target of STAT3 is found. This article aims to explore the regulatory mechanism of STAT3 in TNBC and its application prospect as a therapeutic target.
Keywords triple-negative breast cancer; signal transducers and activators of transcription 3; signaling
pathway
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致癌 症死亡的主要原因。2012年全球癌症统计数据显 示，约有170万女性被诊断患有乳腺癌，52万名女性
死于乳腺癌⑴。三阴性乳腺癌(triple-negative breast
cancer, TNBC)是一种缺乏雌激素受体(estrogen recep
tor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, FT?)和人
表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor
receptor 2, HER2)基因扩增的乳腺癌亚型，占乳腺癌
病例的24%[2]O TNBC 患者不能进行激素或抗
HER2药物，故具有内脏转移发生率高、早期复
高硕等:STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的研究进展2267
发风险咼和预后差等特点，是乳腺癌中预后最差的亚型叫目前，对TNBC的常规仅限于化疗，如蔥环类、紫杉类、钳类等联合辅助化疗方案，而且TNBC也更容易对化疗药物产生耐药性，极易出现远处转移及复发的症状，所以最终常会导致失败和死亡，因此寻TNBC新的靶点至关重要。
信号转导和转录激活因子3(signal transducers and activators of transcription3,STAT3)是STAT家族成员之一，在细胞转化、凋亡、分化和生长调控中具有关键的作用⑷。此外还发现,STAT3与表观遗传、染体拓扑结构、线粒体、自噬及肿瘤转移前生态位的形成有关；而且，STAT3可促进乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌、大肠癌等癌症以及血液系统疾病发生，因而成为癌症的理想靶标〔呵。在多种致瘤因素的刺激下，STAT3被持续激活，恒定地存在于细胞核中并调控靶基因的转录，这被称为STAT3的组成性激活。近期研究表明，在一组14种乳腺癌细胞系中，仅在TNBC细胞中发现了组成性激活的STAT3，且80%的STAT3被组成性激活问，由此可见, STAT3可能是TNBC的一个重要靶点。
1TNBC的分子分型
TNBC是高度异质性疾病，个体间的临床和预后差异巨大，因此为达到精准医疗的目的，分子分型显得尤为重要，目前主要根据朋、和HER2的表达的组织免疫学结果对乳腺癌分类，其为基于基因表达谱的分子分型奠定了基础。根据基因表达谱的TNBC分子亚型差异，对乳腺癌进行分型，旨在探究TNBC的分子本质和指导个体化。
2011年，LEHMANN等Z通过乳腺癌的基因表达聚类分析确定了6种TNBC亚型，分别为:2种基底样(BL1和BL2)、免疫调节(IM)、间充质型(M)、间充质干细胞样亚型(MSL)和管腔雄激素受体亚型(LAR)。2013年，圣加仑国际乳腺癌会议重新定义了乳腺癌分子亚型：管腔A(LuminaI A,ER+PR+HER2-Ki67+<20%)、管腔B(Luminal B)分为2个亚型，即HER2-亚型(ER+和/或PR+HER2「Ki67+M20%或P R「)和HERT亚型(ER+和/或PR+HER2+)、HER2过表达(ER「PR-,HER2过表达或扩增)基底细胞样(Basal-like)(ER-PR-HER2J以及其他特殊亚型，该分子分型已被广泛运用于乳腺癌的临床决策中问。2016年,LIU等Z通过人类基因组微阵列等方法，整合了niRNA和长链非编码RNA(long noncoding RNA,IncRNA)的表达谱，对TNBC转录组进行分析确定了4种TNBC亚型为：免疫调节亚型(IM)、管腔雄激素受体亚型(LAR)、间充质样亚型(MES)和基底样免疫抑制型(BLIS)亚型。2018年JIN等网、2019年JOHANSSON等〔切又进行了TNBC的不同亚型的研究及蛋白质组学划分。近年来，在这些领域所取得的进展凸显了TNBC亚型的复杂性，促成更精确的肿瘤学个性化方案。但是，目前研究方法与临床诊疗存在一定差距，临床常规仍主要依赖于对ER、PR和HER2的免疫组化染作为分类。因此,TNBC分子亚型的潜在评估作用仍需进一步研究。
2STAT3简介
2.1 STAT3的结构
STAT家族由7个不同基因编码的成员组成，分别为：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。STAT家族为高度保守结构，成员之间的结构域基本相似。STAT3由6个结构域组成：⑴N末端结构域(N terminal domain NTD)，稳定STAT3的入核及与DNA的结合；(2)螺旋线圈结构域(piral coil structure domain,CCD)，介导STAT3与其他蛋白质互相作用；(3)DNA结合结构域(DNA binding domain,DBD)，识别特定的DNA序列形成STAT3-DNA复合物；(4)连接结构域(LD)，参与细胞的转录激活过程。(5)Src同源2结构域(Src homologous2 domain,SH2)，识别并结合到激酶受体上的磷酸酪氨酸残基对接位点，将STAT3置于活跃的Janus激酶(Janus kinase,JAK)附近，从而导致酪氨酸激酶对STAT3的磷酸化，其中SH2对2个STAT3单体的二聚化也至关重要；(6)C末端反式激活结构域(C terminal transactivation domain,TAD)，包含调控基因最大限度转录活性所必需的丝氨酸残基(Ser727)o另外，STAT3的激活依赖的2个磷酸化位点分别为：SH2上的酪氨酸残基(Tyr705)和TAD上的丝氨酸残基(Ser727)(图1)。STAT3的每个结构域在信号转导及基因转录激活中起着不同作用，因此，基于STAT3的结构域特征的药物，已被用于改善选择性抑制剂与靶标的亲和力的研发之中丽。
STAT3存在2种主要的同工型：全长STAT3a(770个氨基酸，92kDa)和截短STAT33(722个氨基酸, 83kDa)，它们是由外显子23选择性剪接生成，其中
2268•综述.
STAT3a
STAT3p肮r CCD J ZoBDZIS^Zj:Z：
13032()465585688722
STAT3P缺乏C末端反式激活结构域，但而携带7种独特的氨基酸。NTD:N末端结构域；CCD：螺旋线圈结构域；DBD:DNA结合结构域；LD：连接结构域;SH2:Src同源2结构域;TAD:C末端反式激活结构域。
STAT3P lacks the C terminal trans-activation domain but carries seven unique amino acids.NTD:N terminal domain;CCD:spiral coil structure domain;DBD:DNA binding domain;LD:connect the domain;SH2:Src homologous2domain;TAD:C terminal trans-activation domain.
图1STAT3a和STAT3卩的结构
Fig.l Structures of STAT3a and STAT3p
STAT3a为主要剪接体形式。与全长STAT3a相比, STAT3P缺乏TAD结构域，因此无Ser72磷酸化位点，
但它具有7个氨基酸残基的尾巴切（图1），由于2种同工型STAT3结构域的差异，其生物学行为也有所不同oSTAT3a的组成型激活在致癌途径中起关键作用，被认为是一种致癌因子，而STAT3P则是一种有效的抑癌因子。
研究表明，STAT3a和STAT3®在所有细胞类型中共同表达，STAT3a的表达水平普遍高于STAT3卩冋。STAT3P在抑制STAT3a组成性激活的同时，参与特定基因的转录，如抑制黑素瘤凹、乳腺癌和肺癌如的生长及促进其凋亡。因此，STAT3P的表达可能是STAT3抑癌机制之一。即使STAT3P的很多机制尚未明确，也为抗肿瘤研究提供了新思路。
2.2STAT3的信号通路与调控
典型STAT3的激活是由细胞因子受体包括IL-6受体、酪氨酸激酶相关受体如JAK、酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK）如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）、成纤维生长因子受体（fibroblast growth factor receptor,FGFR）^血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）和非受体酪氨酸激酶（如Src、Abl）的磷酸化来启动的；此外,microRNA、Toll样受体及G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）也能激活S TAT3[211。
细胞因子受体通常不具有内在的酪氨酸激酶活性，故依赖于酪氨酸激酶相关受体（其中最经典的是JAK）。IL-6是STAT3的传统激活剂，同时也是许多肿瘤中JAK-STAT3信号通路激活的重要驱动因子, IL-
6家族的受体与配体结合后，诱导gpl30同源二聚化或异源二聚化。gpl30受体复合物二聚化招募并结合JAK,JAK在受体复合物胞质结构域末端的酪氨酸残基上磷酸化，为STAT3的SH2结构域提供位点，导致STAT3的募集，随后结合于位点的STAT3被邻近的JAK通过其C末端的特定酪氨酸残基磷酸化而激活。非受体酪氨酸激酶Src和Abl也能激活STAT3，磷酸化的STAT3单体形成同源或与STAT1形成异源二聚体并转移到细胞核，进入细胞核后与靶基因启动子区域上的共有序列（TTCN3GAA）结合汽从而产生级联的基因转录。另外，RTK可以通过STAT3在受体中的固有酪氨酸激酶活性来催化STAT3的磷酸化。STAT3除了在Y705和S727上的磷酸化修饰，还有其他的翻译后修饰，如甲基化、泛素化、乙酰化、S-谷胱甘肽化和S-亚硝基化3-27]，它们均与STAT3转录活性、二聚化、核移位和降解有关。
STAT3下游靶基因可能介导细胞增殖、凋亡、免疫抑制、炎症、侵袭和转移、血管生成等重要生理过程，由于上游信号通路的上调归因于肿瘤微环境中产生的分子，从而引起STAT3组成性激活，并促进了参与细胞增殖（如cyc/in D-2、c-myc）、凋亡（如Bcl-2、surviving.免疫抑制（如IL-10）、炎症（如COZ 2、IL-6、IL-17A）、侵袭和转移（如波形蛋白、基质金属蛋白酶）、血管生成（如仏GF、HIF-la、HGF）等下游靶基因的表达，以共同促进癌症的发生和发展，其中，STAT3的许多下游靶基因编码的细胞因子、生长因子和血管生成因子（如IL-6、IL-10、VEGF），又再次激活STAT3信号传导，形成了前馈自分泌反馈环，为肿瘤中STAT3的组成性激活提供了条件，该反馈环对控制病毒感染和介导抗肿瘤免疫至关重要悶。
在生理情况下，STAT3信号通路的激活是短暂的，可迅速恢复为基础状态，以防止引发人类多种疾病的非计划基因的调控，主要包括4种负调控因
高硕等:STAT3信号通路在三阴性乳腺癌中的研究进展2269
子 细胞因子信号转导抑制剂(suppressors of cy tokine signalling, SOCS)、活化的STAT 蛋白抑制剂
(protein inhibitor of activated STAT, PIAS)、蛋白酪氨 酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTP)、泛素- 蛋白酶体途径。比如,SOCS3是JAK-STAT3重要的下
ntd游靶基因，继而抑制JAK1、JAK2和TYK2，对gpl30 受体复合物的蛋白酶体降解至关重要，因此参与了
STAT3信号在正常稳态中的负反馈调节，这些负性调
节因子的抑制或表达减少可导致STAT3的组成性激
活，这种现象通常在肿瘤患者中被观察到冏。
3 STAT3 与TNBC
STAT3的致癌潜力己被广泛认可，它参与调节癌
细胞增殖、抗凋亡、迁移侵袭、血管生成、耐药等
的基因的表达(图2)。STAT3在TNBC 中过度表达和组 成性激活，这与TNBC 的发生、进展、侵袭转移、血 管生成及耐药高度相关。
3.1 STAT3与TNBC 的发生
近年来，许多学者对IncRNA 、microRNA.环状
RNA(circular RNA, circRNA)与 T NBC 的关系进行了 广泛的研究，发现microRNA 通过STAT3相关通路在
TNBC 发生中起着至关重要的作用。
SONG 等㈣研究发现，通过沉默和过表达转录 辅助因子退变样蛋白4(transcription-assisted factor
deformable protein 4, VGLL4)证明，VGLL4是TNBC
细胞的关键肿瘤抑制因子,VGLL4通过与STAT3相
互作用而使STAT3失活，从而导致STAT3转录产物 (如cyclin D-1和Bcl-2)的下调。进一步的研究表明,
miRNA-454的高表达通过靶向抑制VGLL4继而在 TNBC 中发挥致癌作用。这提示,miRNA-454可能
促进肿瘤的发生。ZHENG 等汕利用染质免疫沉 淀(ChIP)和RNA 免疫沉淀(RIP)方法发现,circSEPT9 可充当miRNA-637的“海绵”，并增强TNBC 细胞的
增殖、迁移和侵袭，进一步研究发现，白血病抑制 因子(leukemia inhibitory factor, LIF)是miRNA-637的
直接靶标，并通过circSEPT9/miRNA-63 7/LIF 轴激活
LIF-STAT3途径，提示circSEPT9可能通过激活LIF/
STAT3信号通路来促进TNBC 的发生。但该作者并 未验证circSEPT9是通过STAT3直接促进TNBC 的发 生的，故仍需进一步探索其机制。此外，JIN 等昭证
明，ESM-1过表达通过上调磷酸化NF-k B 和磷酸化
STAT3参与耐放射的TNBC 细胞的发生。
3.2 STAT3与TNBC 的进展
细胞的异常增殖及凋亡抑制是影响肿瘤进展
MRP2, MRP6
Survivin, cyclin D-1、
Translation c-myc, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1▲ . XIAP, MMP2, MMP9. Twist.
VEGF,H1F-Ia. NF-k B.图2 STAT3在TNBC 中的信号通路
Fig.2 STAT3 signaling pathway in
TNBC
2270•综述•
的重要原因，STAT3具有广泛的下游靶基因，STAT3通过调节swrivi"、cyclin D-l、c-myc、Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1.AZ4P等下游靶基因来抑制TNBC细胞的凋亡，表明STAT3可能参与细胞周期的进展与细胞存活。
先前已有研究表明，survivin是凋亡蛋白抑制因子家族成员之一，主要功能为抑制caspase的活性来阻断细胞凋亡，STAT3通过与survivin的启动子结合从而促进乳腺癌的增殖(叫CHENG等网通过qRT-PCR及构建体内肿瘤模型实验证明，抑制核输出蛋白1可阻断STAT3乙酰化，并阻断STAT3与加启动子的结合，从而抑制survivin的转录并阻断TNBC 的进展。PARASHAR等㈣发现，miRNA-551b可增强TNBC细胞的细胞增殖、迁移和侵袭；为探其机制，进一步研究发现，STAT3通过制瘤素M(oncostatin M, OSM)基因模块激活致癌信号，该模块由配体OSM和IL-31以及它们的受体OSMR和IL-31RA组成，形成OSM家族基因表达的自分泌调节，从而增强了TNBC 细胞中STAT3信号的稳健性以促进TNBC进展。
3.3STAT3与TNBC的侵袭与转移
STAT3参与TNBC的转移是导致TNBC预后不良关键的因素，STAT3介导的细胞转移的机制已被广泛研究。STAT3通过上调基质金属蛋白酶2(ma-trix metalloproteinase2,MMP2)>基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase9,MMP9)、Twist^-W Vimen-如等下游靶基因引起TNBC细胞的侵袭与转移。
MA等阳利用荧光素酶测定/染质免疫沉淀方法发现，磷酸化的STAT3可与雌激素相关受体-a(estrogen-related receptor-a,£7次-a)的启动子结合并激活其转录，进一步研究发现，ERR-a是STAT3调控的关键靶基因，ERR-a上调Zebl、N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达，下调E-钙黏着蛋白的表达从而促进TNBC的上皮-间质转化、迁移和侵袭。LIU等的发现，配子生成素结合蛋白2(gametogenetin binding protein 2,G
GNBP2)的过度表达会降低IL-6/STAT3信号的激活从而抑制TNBC的侵袭性，这也是TNBC转移的重要机制。铁是自由基形成的催化剂，自由基可促进氧化剂介导的乳腺癌致癌作用。近期有研究表明，铁超负荷导致IL-6上调，从而在富含旁分泌或自分泌IL-6的炎性环境中激活JAK2/STAT3信号以促进TNBC的侵袭和转移泗，推测抗炎和铁耗竭疗法可能是抑制乳腺癌进展的或预防策略。3.4STAT3与TNBC的血管生成
血管生成与肿瘤的生长与转移密切相关，肿瘤细胞沿着新生血管的胶原细胞缝隙进行侵袭和转移, STAT3是TNBC中血管生成的重要调控因子。STAT3通过上调仏GF、HIF-la、HGF和bFGF等下游靶基因促进TNBC的血管生成。
G蛋白偶联雌激素受体(G-protein-coupled estrogen receptor,GPER)属于GPCR家族，是ER的一种。LIANG等列研究发现，TNBC患者组织的微阵列显示，GPER可以明显抑制IL-6和V EGF-A，对抑制TNBC细胞血管生成和侵袭起重要作用，进一步研究发现，GPER对IL-6的抑制作用可通过抑制TNBC 细胞的表达、磷酸化和/或核定位来抑制HIF-la和STAT3信号来实现。众所周知，VEGF是血管生成最重要的介质之一，组成性激活的STAT3直接导致VEGF的过度表达，促使肿瘤血管生成⑷创。如前文所述，GPCR能激活STAT3并促进癌症的进展的，而GPCR家族的GPER通过抑制IL-6和VEGF-A进而抑制血管生成，出现这种矛盾的结论可能是由于激动剂的特异性以及细胞类型和条件的不同所致。WANG等口通过使用生物信息学工具，在乳腺癌异种移植小鼠模型及小鼠自发BC模型中发现，IncRNA 编码的多
肽LINC00908(ASRPS)的表达减少TNBC 的血管生成，进一步研究表明,ASRPS通过CCD和STAT3磷酸化直接与STAT3结合，从而导致VEGF表达降低，进而减少TNBC的血管的生成。
3.5STAT3与TNBC的耐药
化学疗法是肿瘤的首选方法，肿瘤出现耐药性是目前肿瘤的主要障碍。STAT3与肿瘤的耐药性的关系已被广泛研究。STAT3介导的耐药性的下游靶标包括HIF-la,MAPK/AKT、oct-4、c-myc、NF-k B、多药耐药相关蛋白(MPR1/2/6)、p-糖蛋白(p-GP)等。
HIF-la是耐药性的关键因素。WANG等财研究发现，IL-6可通过激活TNBC细胞系MDA-MB-231中的STAT3来诱导HIF-la的上调，故赋予了TNBC的耐药性，此外还发现，敲低HIF-la后，通过影响凋亡相关分子Bax和BcI-2的表达以及P-gp和MRP1的表达进而减弱了肿瘤细胞的耐药性。在另一项研究中发现，在低氧条件下，MDA-MB-231细胞对顺钳摄取的降低促进了TNBC对顺钳的耐药性，敲低HIF-la并未导致缺氧诱导的耐药性，进一步研究发现,STAT3
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