2020年诺贝尔生理学或医学奖和索磷布韦-维帕他韦——丙肝病毒的发现过程和能治愈丙肝的特效药
第37卷第5期
2021 年
中学生物学
Middle School Biology
Vol.37 No.5
2021
文件编号：1003 - 7586(2021)05 - 0003 - 04
2020年诺贝尔生理学或医学奖和索磷布韦-维帕他韦—丙肝病毒的发现过程和能治愈丙肝的特效药
陆琼衡
(上海市娄山中学上海200051)
摘要阐述了 2020年诺贝尔生理学或医学奖的3位科学家发现丙肝病毒的过程，以及能治愈丙肝的 第三
代特效药索磷布韦-维帕他韦作为世界卫生组织2018年推荐的丙肝首选方案对于实现“2030 全球丙肝战略目标”的重要性，旨在提升全社会共同努力抗击丙肝的意识。
关键词2020年诺贝尔生理学或医学奖索磷布韦中图分类号Q-49
2020年10月5日当地时间中午11:30，在瑞典首 都斯德哥尔摩的卡罗琳医学院，哈维•詹姆斯•阿尔特 (Harvey J.Alter)、迈克尔•霍顿（Michael Houghton)和 查尔斯•赖斯(Charles M.Rice)因发现丙肝病毒(HCV)而获得自1901年以来第111次诺贝尔生理学或医学 奖，作为历史上第39次三人共享。
有关克服困难的名言1与2020年诺贝尔生理学或医学奖相关的知识1964年，巴鲁克•塞缪尔•布隆伯格与本次获奖者 之一的哈维•詹姆斯•阿尔特发现通过血液传播的乙 肝病毒，布隆伯格因此获得1976年诺贝尔生理学或医 学奖。本届评奖委员会认为：通过血液传播的肝炎会 引起肝硬化和肝癌，是全球重大健康问题。本次获奖 的三位科学家在与之斗争中做出了决定性贡献一
丙肝病毒的发现揭示了（除乙肝外）其余慢性肝炎的 原因，使得血液检测和新药开发成为可能，丙肝在历 史上第一次被治愈，由此得以挽救上千万人的生命 (注：通过血液传播的肝炎实际有乙肝、丙肝、丁肝三 种，也均能通过性传播和母婴传播）。
1.1丙肝的严重性
丙型病毒性肝炎（hepatitis C)简称丙型肝炎、丙 肝，是由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的病毒性肝 炎，能通过血液传播、性传播和母婴传播。HCV急性 感染可导致肝炎，但通常导致肝脏慢性感染，病理改 变以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。丙肝隐匿性 高，患者可能在患病后20年内无任何症状，由此造
本文是上海市长宁区教育科学研究项目“初级中学‘活力课堂’构建的 实践研究’’（课题编号为20170224)的研究成果。
维帕他韦丙肝病毒丙肝
文献标志码E
成高漏诊率。丙肝慢性化率更是高达50%~85%，导 致肝脏炎症坏死和汇管区纤维组织增生，20%〜30% 的慢性丙肝将导致假小叶形成（即肝硬化），而肝硬 化患者中每年又有1%~4%发展成为肝细胞癌，肝衰 竭和肝细胞癌可导致死亡。即使第一代丙肝特效药 索磷布韦（也称索非布韦）问世3年后（2016年），全 球当时仍有1.7亿人感染丙肝，每年约有70万人死 于丙肝。
1.2三位诺贝尔奖得主发现丙肝病毒的过程
本次三位科学家致力于对丙肝病毒的发现，也曾 先后获得素有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克•狄贝
基临床医学研究奖(表1)。
1.3 丙肝病毒的特征、致病机理和最新检测方法
HCV是一种小型包膜病毒，与黄病毒相类似：其 单股正链RNA大约由9 500〜10 000 bp组成，包被在 蛋白衣壳中。含有两种糖蛋白的脂质双层包膜包绕 着这种蛋白衣壳，包膜上有剌突。HCV利用一种小分 子量分泌蛋白Netrin-1感染宿主肝细胞，而Netrin-1 又密切参与HCV的生命周期。HCV在肝细胞大量复 制时，极易变异产生多种基因型，且HCV通过抗原合 作，利他性变异体会保护其余的HCV变异体逃避免疫 系统攻击而使之幸存。血清中的HCV的遗传物质 HCV-RNA是感染的直接指标，既往通过对其测定来 了解丙肝病毒复制的活跃程度。丙肝病毒抗体（抗 HCV)出现较慢，不能用于早期诊断。最新的HCV抗 原酶免疫测定法(HCV-Ags EIA)灵敏、特异、实用，可 进一步诊断HCV 感染。
表12020年诺贝尔生理学或医学奖三位得主对于发现丙肝病毒作出的贡献
姓名职业学位与职位为发现丙肝病毒作出的贡献拉斯克•狄贝基临床医学研究
奖获奖情况
哈维•詹姆斯- 阿尔特美国病毒学家
美国罗彻斯特大学医
学博士；美国国立卫生研
究院（NIH)前感染性疾病
部门负责人、输血医学家
1964年，阿尔特与后来的诺贝尔奖得主巴鲁克•
塞繆尔•布隆伯格发现乙肝病毒抗原的一部分。但
仍有大量输血相关肝炎病例不是乙肝病毒造成，传
染源有病毒特征，且黑猩猩是除人类之外唯一易感
的宿主。阿尔特定义了“非甲非乙型”慢性肝炎
阿尔特于2000年获奖
迈克尔•霍顿英国生化学家
英国伦敦大学国王学
院生物学博士；加拿大卓
越研究员计划病毒学研
究员、阿尔伯塔大学李嘉
诚应用病毒学研究所主
任、病毒学教授；时任美
国生物药企希龙(Chiron)
公司非甲非乙型肝炎部
主管
哪种B型最好看图片在阿尔特定义“非甲非乙型”肝炎此后的10多年
里，科学家们即使通过电镋都未能发现该病毒踪
迹。霍顿用感染了非甲非乙型肝炎病毒的患者血清
(含抗体）与被相应接种并感染的黑猩猩核酸序列样
本进行反应，出现阳性结果，在1989年鉴定出隐藏
在黑猩猩核酸序列中的一种全新的RNA片段，即导
致丙肝的病毒遗传物质，属于黄病毒属。这是人类
首次应用分子生物学技术直接发现病毒并克隆基因
序列。临床调查随后证实“非甲非乙型”肝炎中高达
80%〜90%是丙肝病毒感染所致
由于来自新加坡的朱桂霖和
来自的郭劲宏两位同
事未获提名，霍顿于2000年获
奖但未接受
查尔斯•赖斯美国病毒学家
美国加州理工学院博
士；美国纽约洛克菲勒大
学病毒学教授
丙肝病毒难以分离培养，无法利用活体病毒直接
证明其肝炎致病性。赖斯通过基因工程使水稻产生
了丙肝病毒的RNA变体（含新定义的病毒基因组区
类似初恋这件小事的电影域，但不含失活基因变异），将其注射到黑猩猩的肝
脏中时，在其血液中检测到病毒，并观察到与人类相
似的原代肝细胞病理变化。由此证明丙肝病毒无需
其他病原体的帮助，仅靠自身即可单独导致丙肝
2016年赖斯与德国科学家拉
尔夫•巴尔特恩斯科拉格(Ralf
F.W.Bartenschlager)和第一'代
丙肝特效药索磷布韦（也称索
非布韦）的研制者迈克尔•索菲
亚(Michael J.Sofia)同时获奖
2索磷布韦-维帕他韦—能治愈丙肝的特效药
从1989年丙肝病毒被发现，到2013年底第一代丙 肝药物索磷布韦（也称索非布韦）在美国FDA获 批，其间只有短短的24年，但研发过程可谓艰苦卓绝。2020年诺贝尔奖表彰三位科学家发现丙肝病毒，的确 是由于他们为开发高度敏感的血液检测和新药奠定了 基础。但素来有“诺贝尔奖风向标”之称的拉斯克•狄 贝基临床医学研究奖在2016年还表彰了研发丙肝特效 药的科学家迈克尔•索菲亚。丙肝能够成为世界上第 一种可以被彻底治愈的慢性病毒感染性疾病，迈克尔《索菲亚和相应的生物制药公司功不可没。尤其是该公 司研制的第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦——
通杀丙肝所有基因型（1-6型）,2018年被世卫组织推荐 为丙肝首选方案，使得全球根除丙肝指日可待。2.1索磷布韦-维帕他韦—能治愈丙肝的吉利德第三代丙肝特效药
2016年9月13日，拉斯克•狄贝基临床医学研宄奖 颁发给本届诺贝尔奖得主查尔斯•赖斯和他的同事、德 国科学家拉尔夫•巴尔特恩斯科拉格，以表彰他们揭开 丙肝病毒复制之谜，为研发丙肝药物奠定了基础。同时，拉斯克奖也颁发给第一代丙肝特效药索磷布韦(也 称索非布韦）的研制者—
—美国药物研宄科学家迈克 尔•索菲亚，是他里程碑式地革新了丙肝的效果，才使丙肝能被彻底治愈。虽然直到目前尚无商业化的HCV预防性疫苗问世，但治愈就是最好的预防。索磷 布韦-维帕他韦正是此后研制出的第三代丙肝特效药，这种复方制剂是在第一代丙肝特效药索磷布韦的基础 上加入维帕他韦，患者每日口服一颗即可，通杀丙肝所 有基因型。前后四代丙肝药物的发展如表2所示。
第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦，强势通 杀丙肝病毒所有基因型—
—无论是单基因型、混合基 因型还是未知基因型。患者由此可以省去到医院做 分型检测，简单方便、节省医疗费用。此外，患者从此 告别干扰素，因为如妊娠、精神病史、未能控制的癫 痫、酗酒、、自身免疫性疾病、失代偿性肝硬化、有 症状的心脏病、器官移植急性期等都属于干扰素的绝 对禁忌症，由此显著扩大了药物覆盖面。索磷布韦- 维帕他韦还因其不含蛋白酶抑制剂，所以没有肝损风 险，中无需频繁检测肝功能，故无明显副作用。2018年索磷布韦-维帕他韦被世卫组织推
荐为丙肝首 选方案，使消除丙肝这个目标有了实现的可能。
2.2 留得青山——平衡社会效益与企业生存发展
各大生物制药公司之所以素来不把重点放在病 毒药物的研究上，是由于不仅前期研发投入非常巨 大、周期极长，而且一旦该病被彻底治愈（如丙肝），药 物市场就从逐渐缩小变为永久丧失；极高的治愈率还 不可避免地引来全社会舆论的伦理拷问而被迫降价, 高额的开发成本难以收回又遑论回报：或是出现特效 药在经过多次病毒变异后丧失有效性继而丧失市场
表2四代丙肝药物一览表
获批时间药物名复合制剂的其他药物名针对性和疗程意义
第一代
2013年12月6曰美
国FDA获批。2017年
9月25中国获批
索磷布韦（即“索非布
韦”）Sofosbuvir NS5B 多
考试前紧张怎么办
聚酶抑制剂，能直接作
用于丙肝病毒内部，抑
制其复制和生长的速度
无
针对丙肝2、3型，治
疗周期12周
首个无需干扰素就能高效治愈丙肝
的方案，没有严重副作用，很难产
生耐药性
第二代
2014年10月美国上
市，2018年12月4曰
中国获批
雷迪帕韦（即“来迪帕
韦”）Ledipasvir NS5A抑梦见和别人结婚
制剂
针对丙肝1、4-6型，
周期一个半月
疗程缩短一半，一颗药集成两种成
分，每天只需口服一颗，故患者顺应性
很好。但仍有部分丙肝基因型患者被
建议使用干扰素
第三代
2016年6月美国
FDA和欧盟委员会获
批。2018年5月23日
中国获批
维帕他韦Velpatasvir
NS5A抑制剂
针对成年人慢性丙肝
1-6型且无肝硬化，或
以往很难治愈的代偿期
肝硬化的患者和经治患
者。疗程为12周
全球第一个泛基因型丙肝方案，
彻底告别干扰素。一颗药集成两种成
分，只需每天口服一颗，故患者顺应性
很好。治愈率高达92%〜100%、无明
显副作用、药物间相互作用也较少
第四代
2017年7月18曰美
国FDA获批。2019年
12月18日中国获批
维帕他韦和伏西瑞韦
Voxilaprevir
针对伴有轻度肝硬化
或无肝硬化的基因1-6
型丙肝病毒感染成人患
者，疗程为12周
能针对伴有轻度肝硬化的成人患者
的局面，故观望者兴味索然，出于经济效益考虑，少有 后来者加入。而“科学第一，追求治愈，专门在难治领 域寻治愈方案”是开发索磷布韦-维帕他韦的公司 所秉持的第一条理念。为全球患者福祉着想，理应对 这样敢于承担巨大风险，始终与病毒斗争在第一线的 生物制药公司予以鼓励和支持。
该公司在成立的前五年并没有收入，直到上市后 第九年（2001年）才开始盈利，此前一直处于亏损状
态。索磷布韦的研制者迈克尔•索菲亚于2005年进入 初创公司Phammsset，也是靠着“研发丙肝新药”的崇高 信念支撑，自力更生、艰苦创业。直到2011年迎来当前 公司以97%的溢价、约占当时自身资产1/3的天价一 110亿美元大胆收购该公司。当时，索磷布韦正作为丙 肝治愈药物在进行三期临床试验，2年后才在美正式 获批。索磷布韦改传统注射为口服，大大方便了患者 使用，且治愈率之高引起社会极大关注，即使三个月 疗程总价高达8.4万美元，美国政府依然将其纳入医 保，足以体现索磷布韦在药效上不可撼动的地位。该 公司第二代丙肝药物疗程总价更高达9.45万美元，成 为当年全球收入第二高的药物。两代丙肝药物在售 价如此高昂的同时还能保持骄人的销售业绩，得益于 该公司与美、英等发达国家医疗保险的不断交涉。但 该公司同时秉持其第二条“关注患者药物可及性”理 念，与全世界91个发展中国家与地区进行价格谈判。例如在埃及一个疗程仅需2000美元，在印度一个疗程 约几百美元。该公司第二代丙肝药物在2019年进入中国 医保目录后，每盒价格从21 600元下调至2 187.92元，在 我国疗程总费用仅6 563.76元人民币，基本上病人完全 可以承受。该公司还主动与印度公司达成授权仿制协 议，充分利用印度药厂质优价廉的传统特点，显著提升其第三代丙肝特效药索磷布韦-维帕他韦在第三世 界国家（包括我国）药品中的知名度，且生产正规、安 全可靠。即使在索磷布韦-维帕他韦2019年底进入 中国医保目录，价格降幅高达85%的情况下，该公司 仍然以丙肝患者的迫切性为第一考量，将原定于 2020年1月1日的国家医保谈判品种新价格的执行时 间提前。价格的巨大降幅和印度仿制药物的冲击导 致该公司丙肝药物在2019年第四季度获得收入比2018年同期下降14.63%，整个2019年收入同比下降 22%，未来价格还将进一步下降。我国医保要求药企 “以价换量
”，固然是出于短期内对于某种疾病的考虑，但使极少数仍在坚守病毒领域的生物制药公司必 须牺牲其可持续发展来维护公司的价值观，是否值得 商榷，也是留予社会探讨的问题。
3启示
据估计,2020年全球约有3.25亿人患有乙肝或丙 肝。世卫组织在2017年2月21日全球三大顶级肝脏病学学术会议之-----第26届亚太肝病研宄学会年会(APASL)上提出：2030年要消除病毒性肝炎这个重 大公共卫生威胁，其中丙肝新发要减少90%，丙肝死 亡率要降至65%，慢性丙肝要覆盖80%的患者。丙肝是世界上许多地区输血后肝炎的原因，仅在英法 意德西等欧洲五国，治愈丙肝所带来的国民生产力提 升就高达27亿欧元。“2030全球丙肝战略目标”作为 全球肝病防治领域的“一号课题”，距离截止时间现在 也只剩9年。第三代丙肝特效药索磷布韦一维帕他韦 拯救了世界各国数百万患者的生命，使这个目标有了 实现的可能，显著改善了全球健康状况。丙肝在我国 主要分布在新疆、青海等西北地区以及广东、福建沿 海，也是中国慢性肝病的主要病因之一，患者数量非
常多。根据疾病预防控制局统计，2020年1~8月中国 丙肝发病数量为146 360例，死亡人数为102人，且中 国丙肝患者基因复杂，而第三代丙肝特效药索磷布 韦-维帕他韦，可以强势通杀丙肝病毒所有基因型。“2030全球丙肝战略目标”的实现，大量未被满足的医 疗需求亟待全球努力、国际努力，更需要药企与医保 局共同努力，促进可持续发展。
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国际金融专业介绍
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