【科研技能包】动物与⼈体间如何等效剂量换算——新药试验中必须通晓的关风景名胜区
键秘诀
确定⼈体⾸次(first in human，FIH)起始剂量是新药研发的关键步骤之⼀。理想的⾸次⼈体起始剂量应该较低，没有明显的毒性风险，同时应避免过度的⽆效剂量递增。⽬前，美国FDA1 、欧洲EMA2 和我国NMPA3 等监管机构已发布⼈体⾸次研究最⼤推荐起始剂量 (maximum recommended starting dose，MRSD)选择的指导⽂件。其中动物与⼈体间的等效剂量合适的转换⽅式对基础药理学研究和临床药理I期临床试验具有重要的现实指导意义。
MRSD的推算⽅法在不同指南中有所不同。如FDA指南通过动物临床前毒理学研究获得的未见不良反应剂量（no observed adverse effect level，NOAEL），根据不同种属间的体表⾯积，将动物的NOAEL转化⼈体等效剂量（Human Equivalent Dose， HED）1 。EMA则强调了最低预期⽣物效应剂量（Minimal Anticipated Biological Effect
Level，MABEL)法，即与任何⽣物效应相关的最低剂量，⽆论是毒性效应还是预期的药理作⽤2 。当然还有基于药动学（pharmacokinetics，PK）和药效学（pharmacodynamics，PD）模型的估算法。其中通过NOAEL转化为HED的⽅法较为安全且容易计算，在临床研究中较为常⽤，故本⽂着重对此⽅法进⾏阐述。
以毒理试验为基础估算 MRSD
从临床前动物毒理学试验中得到的NOAEL 到MRSD 的估算过程分为5 步，分别为：NOAEL 的确定、HED 的计算、最适合动物种属的选择、安全系数的应⽤以及药理学活性剂量的考虑1 。下⾯我们分别对这5 步进⾏分析（图1 ）。
图1 从临床前动物毒理学试验中得到的NOAEL 到MRSD 的估算过程
1. 未见毒性反应（NOAEL）的确定
NOAEL 定义为与对照组相⽐未使毒性反应显著增加的剂量。但是，在确定NOAEL 时，如果某种毒性反应具有⽣物学意义，则⽆论是否具有统计学差异，都应该予以考虑。原则上，Ⅰ期临床试验的健康志愿者在起始剂量下不应该出现任何临床前试验中观察到的毒性反应。
2. ⼈体等效剂量（HED）的计算
（1）根据体表⾯积换算
确定NOAEL 之后，应选择最恰当⽅法将动物剂量外推到HED 。美国FDA 指南1 指出基于体表⾯积标准化法将NOAEL 推算为HED 为决定起始剂量较好的选择，其基本公式为：
W 代表体重；b 代表体表⾯积标准化系数，b 通常为0.67 ，是HED 计算中以mg/m 2 标准化的系数4-5 。
以动物NOAEL 计算HED ，则为：
将0.67 ，带⼊公式(2) 即得：
例如，对于⼀个新研发药物，⼀只体重约150g 的⼤⿏的NOAEL 为18mg/kg, 那么在⼈体中进⾏试验时，假设⼈体标准体重为60kg ，采⽤公式（3 ）对HED 进⾏计算：
HED （mg/kg ）=18 ×(0.15 ／60) 0.33 =2.5mg/kg
因此对于⼀个体重为60kg 的成年⼈，HED 为：2.5mg/kg ×60kg=150mg 。然后，我们选择安全系数为10 （通常使⽤的安全系数是10 ，这个数值是根据历史经验确定的）。因此在试验中进⼊⼈体药物的初始剂量为HED （mg ）/10 ，即150mg/10=15mg 。
为了⽅便临床研究者进⾏查阅，按照各种标准试验动物和⼈体的体重和体表⾯积，给出了常⽤的各种试验动物和⼈体的Km 值[ 即剂量转换因⼦，通过物种的平均体重（Kg ）除以体表⾯积（m 2 ）得出] （表1 ）6 。
表1 基于体表⾯积计算HED
例如，成年⼈的平均体重为60kg ，体表⾯积为1.62m 2 ，则成⼈的Km 为：60/1.62=37 。
根据Km 值，试验动物剂量转化为HED 的公式为：
由于K m ratio=AnimalK m ／Human K m ，所以公式（4 ）进⼀步简化为：
值得注意的是，任何物种的K m 值不是恒定不变的，⽽是随着体重的增长⽽增长，与体表⾯积转化系数⼤约成正⽐。例如标准重量150g 的⼤⿏K m 值为6 ，⽽体重为100g 和250g 的⼤⿏的K m 值分别为5.2 和7 。选择表1 中“标准试验动物体重范围”内的体重，并采⽤标准K m 计算得出的HED 与采⽤实际体重计算得出的HED 相差在±20% 之内，⽽这个体重范围基本包括了⼤多数研究中⽤于换算⼈体起始剂量的预期动物体重。
那么，如果试验动物体重超过表1中“标准试验动物体重范围”，应该如何进⾏剂量换算呢？通常此时的剂量换算沿⽤之前的公式（3），直接通过动物和⼈体的体重进⾏相应的换算⽽⾮通过Km（剂量换算因⼦）。
例如⼀只4.0kg 的试验兔⼦的NOAEL 为25mg/kg ，查表1 可知兔⼦的“试验标准体重范围“为0.9kg-3.0kg ”，4.0kg 并不在此范围内，此时我们可以⽤公式（3 ）进⾏HED 计算：全国大学专业排名
HED = 25 mg/kg ×(4.0 ÷ 60) 0.33 = 25 × (0.41) = 10 mg/kg
如果此时我们⽤标准的转换系数进⾏HED 的计算：
HED = 25 mg/kg ÷3.1 = 8.1 mg/kg
也就是说此时实际的HED ⽐基于标准K m 的HED ⾼将近23% （＞20% ）。这时，直接采⽤公式（3 ）进⾏换算是⽐较合适的。
同理，类似于⼈体的HED 计算，动物等效剂量（AED ，Animal Equivalent Dose ）也可以通过以体表⾯积统⼀的K m 值来换算( 表1) ：
例如，某种药物在⼈体使⽤的最⼤剂量为10mg/kg, 则⼤⿏中AED 为：
AED （mg/kg ）=10 （mg/kg ）÷（6 ÷37 ）=62mg/kg 。
对于注射给药⽅式，对于不同种属，不同注射部位，给药剂量也不尽相同（表2 ）6 ，7 ，8 。
表2 不同种属给药剂量的推荐
总⽽⾔之，注射给药的剂量可以根据如下公式进⾏计算：
例如，某种药剂的浓度为10mg/ml ，⼤⿏体重250g ，AED 为62mg/kg ，通过腹腔注射途径给药，则：
（2）体重⽐例换算法
3. 最适合动物种属的选择
最佳的动物种属为同种属的动物，但如果没有详细动物种属的数据，我们⼀般默认最敏感的动物种属（即HED 最低的
最佳的动物种属为同种属的动物，但如果没有详细动物种属的数据，我们⼀般默认最敏感的动物种属（即HED 最低的种属）是进⾏MRSD 推算最适合的动物。
昆马篇4. 安全系数的使⽤
在实际应⽤中，临床试验的MRSD 是⽤HED 除以安全系数来确定的。之前我们提到过，通常使⽤的安全系数是10 。这个数值是根据历史经验确定的，但并不⼀定适⽤于所有情况，安全系数必须根据受试者风险的增加或减少进⾏调整。但当安全系数调整到低于10 时，必须有充分明确的理由。
5. 药理学活性剂量（PAD）的考虑因素
药理学活性剂量（PAD ）的选择取决于许多因素，并且因药理作⽤类别和临床适应症的不同⽽有显著
的差异。当然，⾸先还是应该确定MRSD ，然后将MRSD 与PAD 进⾏对⽐。如果PAD 来⾃体内药效学研究，可以使⽤PAD 过体表⾯积转换系数估算出HED ，并与MRSD ⽐较。如果药理学HED 低于MRSD ，则适当降低临床研究中药物起始量是合理的。总之，应在综合考虑实际临床研究情况的基础上科学进⾏起始剂量的调整。
总结
MRSD的估算需要综合考虑新药的毒理学、药理学以及药动学等信息，并没有⼀种通⽤的⽅法适⽤于全部的药物。因⽽建议使⽤NOAEL、MABEL以及PK/PD模型等⽅法对MRSD进⾏估算，反复推敲，选择最佳估算⽅法。
参考⽂献
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大连医科大学是几本Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers[EB／OL].
奥特慢大全(2005).v/media／72309／download．
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3.健康成年志愿者⾸次临床试验药物最⼤推荐起始剂量的估算指导原则[EB／OL]．
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4.Travis, CC and RK White, 1988, Interspecies Scaling of Toxicity Data, Risk Analysis, 8:119- 12
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5.Watanabe, K, FY Bois, and L Zeise, 1992, Interspecies Extrapolation:A Reexamination of Acute Toxicity Data, Risk
Analysis, 12:301-310.
6.Nair AB, Jacob S. J Basic Clin Pharm. 2016 Mar;7(2):27-31.
7.Diehl KH, etal. J Appl Toxicol. Jan-Feb2001;21(1):15-23. doi: 10.1002/jat.727.
8.Al Shoyaib A,et al.Pharm Res. 2019 Dec 23;37(1):12.
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