【知识分享】关于医疗器械临床试验源数据源⽂件的知识分享
整理者：⼩鲁
关于医疗器械临床试验源数据/源⽂件的知识分享
在医疗器械临床试验还是药物临床试验试验的⽇常⼯作中，我们⼏乎每天都在和试验中的数据打交道，临床试验数据质量是评价试验产品有效性和安全性的关键，完整数据链贯穿临床试验全过程。源数据/源⽂件作为第⼀⼿数据，确保从头开始把控数据的质量。那么这些数据来源于哪，核对源数据时需要注意哪些事项，法规⼜有哪些要求呢？
在《药物临床试验质量管理规范》中定义
源⽂件：
指临床试验中产⽣的原始记录、⽂件和数据，如医院病历、医学图像、实验室记录、备忘录、受试者⽇记或者评估表、发药记录、仪器⾃动记录的数据、缩微胶⽚、照相底⽚、磁介质、X光⽚、受试者⽂件，药房、实验室和医技部门保存的临床试验相关的⽂件和记录，包括核证副本等。源⽂件包括源数据，可以以纸质或者电⼦等形式的载体存在。
源数据：
指临床试验中的原始记录或者其复印件（核证副本）上记载的所有信息，包括临床发现、观测结果以及⽤于重建和评价临床试验所需要的其他相关活动记录。
临床试验必备⽂件：
指能够单独或汇集后⽤于评价临床试验的实施过程和试验数据质量的⽂件。
核证副本：
指经过审核验证，确认与原件的内容和结构等均相同的复制件，该复制件是经审核⼈签署姓名和⽇期，或者是由已验证过的系统直接⽣成，可以以纸质或者电⼦等形式的载体存在。核证副本也可以作为有效的记录。
源数据/源⽂件的分类
1、按源⽂件的类别
临床试验必备⽂件：按照GCP要求，例如：监管部门临床试验批件(需进⾏临床试验审批的第三类医疗器械)/受理通知
书/CDE沟通函等有效批准⽂件，⼈类遗传资源采集、收集、买卖、出⼝、出境审批决定，临床试验筛选/⼊选表，鉴认代码表，SAE报告及随访表，安全性报告，试验⽤医疗器械保管温湿度记录表，试验⽤医疗器械在途运输温湿度合格证明，临床试验年度进展报告，盲态说明，临床试验保险凭证，临床试验分中⼼⼩结表及临床试验统计报告等。
受试者相关⽂件：如受试者⽇记卡、中⼼实验室报告单、试验⽤医疗器械发放/回收记录/使⽤记录，临床试验⽣物样本转运记录、试验相关的记录（⾮医疗常规采集）及受试者补偿费发放记录等。
病例报告表（Case Report Form, CRF）： CRF中的数据通常不是源数据，如果试验需要或不得不将受试者数据直接填⼊CRF，如量表的观察记录等，病例报告表就成为源⽂件。这时应在⽅案或“源数据鉴认表”中加以说明，按源⽂件的管理规范进⾏记录和监查。但必须注意的是，由于病例报告表的项⽬排列顺序和记录⽅式与医⽣习惯的病历记录规范有较⼤差异，难以保证医⽣能够正确记录，⽽数据的修改可能会缺乏证据。因此，以病例报告表作为源⽂件并⾮临床试验数据管理的最佳⽅式，应尽量避免。
2、源数据的类别
客观型数据：如⾎常规、⾎⽣化、⼼电图曲线、检验图谱、病理图像、体表病灶照⽚、体温计所测体温、X光摄⽚、CT 胶⽚或电⼦图像等。当研究⽅案对某项检测的仪器、操作流程、结果解读等有特殊
要求，即异于医院常规操作时，其操作⼈员必须进⾏研究⽅案相应培训并得到主要研究者授权，数据点通常有严格的操作时间可追溯，以杜绝⼈为更改、删除和替换的可能，通常后台应保留稽查轨迹备查。
除和替换的可能，通常后台应保留稽查轨迹备查。
主观型数据：如病史回顾（如因研究者⽆法追溯，只能依赖于受试者主诉的部分病史及⽤药史）、⽣活质量量表评分、受试者⽇志卡记录、疼痛评分及⼝服⽤药记录等。记录需及时，并注明签字和⽇期，避免回忆偏倚，保证此类数据的收集和记录是真实、规范的。
源数据核对时候应注意事项
1、住院受试源住院病历
现在绝⼤部分医院都是采⽤的电⼦住院病历系统（HIS），医⽣均是在电⼦系统上书写患者的病程过程保存。病程定稿后会及时打印下来主管医⽣签字保存，待患者出院后整理本次住院病历归档到病案室。当CRA在核对电⼦数据时要注意需保证核对的电⼦数据是最终同归档到病案室的病历信息的⼀致。
实践⼯作中可能在CRA核对住院病程时，此时的病程是未定稿，有可能再次修订。CRA在临床过程核
对住院病历时建议在受试者出院后资料归档到病案室前再核对⼀次来保证⼀致性。部分医院纸质版住院病历归档到病案室后会对患者此次住院病历所有资料进⾏扫描存档（便于保存及调阅），建议CRA可通过机构及PI同意后对受试者本次试验住院病历进⾏复制、刻盘同临床试验资料⼀同归档到临床试验机构办（以便有需查询）。
2、门诊受试源数据
现在绝⼤部分门诊患者就诊医院均是采⽤门诊系统及门诊记录本来记录患者本次就诊情况。我们要了解医院门诊系统情况记录要求保存情况等。有些医院的门诊系统是规定了记录字数或者设定了保存时效，当我们决定采⽤电⼦门诊数据时候就要注意此情况。若不能满⾜试验需要，最好采⽤纸质的门诊记录本或者是通过机构及伦理审核批准并备案的研究病历/原始记录⽂件来记录医⽣收集患者的第⼀⼿情况数据。
3、客观型数据
试验开始、试验进⾏中、试验结束时均需要按⽅案要求收集受试者相关检查数据。当数据收集后需要研究者进⾏判断并留有记录（注意报告打印时间与判断时间逻辑性问题，如有特殊情况可备注说明），CRA在对相关检查报告单数据进⾏核对时需注意不仅是核对CRF与报告单数据⼀致性、患者检查⽇期与注意研究者前后对数据判断的逻辑性等，还需要核对⼀下检查报告单医院电⼦系统（LIS/⼼
电图室等源头数据）上是否能到及相关数据结果是否⼀致。当试验要求试验标本中⼼实验室检测时，需注意收集标本、处理标本记录、标本交接记录等还应注意标本运输记录/运输条件的保存，如运输的快递单及运输过程的贮存条件记录。当试验中相关检查报告不利于保存时，需注意采⽤副本同原⽂件⼀并保存，如⼼电图检查报告⼀般为热敏纸存放时间久了报告图像字迹就不显了，需复印⼀份同原报告⼀起保存；CT、MRI除了保存纸质报告建议胶⽚也⼀并保存，但胶⽚体积较⼤不便保存可通过影像存盘保存。
4、主观型数据
指⼈为观察评价的数据，包括由研究者进⾏评判和记录，或由受试者本⼈记录产⽣的数据。此类数据需注意数据记录的及时性，避免回忆偏倚，保存数据不准确。数据修订时需注明修订原因并签字及注明修订⽇期。注意修订频繁度及修订数据是否为试验主要指标，需尽量避免修订，以避免被检查时对修订数据存疑。
源数据产⽣和保存的注意事项
1.研究者在临床试验全过程均需按⽅案要求收集受试者相关检验检查数据。数据收集后，研究者需要对数据进⾏审阅，并且需对超出正常值范围的数据进⾏有⽆临床意义判断并签名签⽇期。在判断时，研究者需注意对数据判断的前后逻辑性和⼀致性。
2. 当检验检查报告不利于保存时，如存放时间过久会导致报告图像或字迹不清晰的，则需复印⼀份，并与原报告⼀起保存。
3.于⼈员记录型数据，如实时测量的⾎压、体温、问卷等，需注意数据记录的及时性，避免回忆偏倚，数据修订时需注明修订原因并签字及⽇期。应尽量避免修订主要疗效或终点指标的相关记录数据，减少关键数据的修订频繁度。
《药物临床试验质量管理规范》对源数据记录和报告的要求
试验的记录和报告应当符合以下要求：
试验的记录和报告应当符合以下要求：
1. 研究者应当确保所有临床试验数据是从临床试验的源⽂件和试验记录中获得的，是准确、完整、可读和及时的。源数据应当具有可归因性、易读性、同时性、原始性、准确性、完整性、⼀致性和持久性。源数据的修改应当留痕，不能掩盖初始数据，并记录修改的理由。以患者为受试者的临床试验，相关的医疗记录应当载⼊门诊或者住院病历系统。临床试验机构的信息化系统具备建⽴临床试验电⼦病历条件时，研究者应当⾸选使⽤，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯⾄记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。
2.研究者应当按照申办者提供的指导说明填写和修改病例报告表，确保各类病例报告表及其他报告中的数据准确、完整、清晰和及时。病例报告表中数据应当与源⽂件⼀致，若存在不⼀致应当做出合理的解释。病例报告表中数据的修改，应当使初始记录清晰可辨，保留修改轨迹，必要时解释理由，修改者签名并注明⽇期。申办者应当有书⾯程序确保其对病例报告表的改动是必要的、被记录的，并得到研究者的同意。研究者应当保留修改和更正的相关记录。
3.研究者和临床试验机构应当按“临床试验必备⽂件”和药品监督管理部门的相关要求，妥善保存试验⽂档。
4.在临床试验的信息和受试者信息处理过程中应当注意避免信息的⾮法或者未授权的查阅、公开、散播、修改、损毁、丢失。临床试验数据的记录、处理和保存应当确保记录和受试者信息的保密性。
5. 申办者应当与研究者和临床试验机构就必备⽂件保存时间、费⽤和到期后的处理在合同中予以明确。
6. 根据监查员、稽查员、伦理委员会或者药品监督管理部门的要求，研究者和临床试验机构应当配合并提供所需的与试验相关的记录。
在进⾏数据完整性或是可靠性管理过程中，我们可以发现许多专业术语，诸如ALCOA 原则，元数据，
计算机化系统确认和验证等，所以在这⾥有必要介绍⼀下数据的ALCOA原则。ALCOA原则不仅是法规对记录完整性的要求，也是所有符合性审核对记录完整性的基本要求，是信⽤的基⽯。
ALCOA原则是⽤来评估数据可靠性的基本原则，它包含Attributable(可归性)、Legible(清晰易读）、Contemporaneous(同步)、Original(原始性）、Accurate(准确性)五⼤原则。
同时根据GCP的要求，后续⼜发展出对ALCOA原则进⾏补充，⼜提出了CCEA原则，也称为ALCOA+ 原则，即Complete(全⾯性)、Consistent(⼀致性)、Enduring(持久性)、 Available(可⽤性)。
ALCOA+CCEA原则实际上就是对记录⽣成/录⼊、修改、存储、检索、备份、恢复和输出等数据⽣命周期内的所有操作的要求。如果数据的管理满⾜了以上原则，我们就可以认为该数据记录满⾜数据可靠性要求
Attributable（可归因性）：应当保留⾜够和准确的原始⽂件和试验记录，源数据应该是有来源的、清晰的、时间⼀致的、原始的、准确的和完整的。源数据的修改应该是可溯源的，不能遮掩最初的记录，必要时应进⾏解释（例如：通过审计追踪、备注等）。
Legible（易读性）：采集的数据可被他⼈阅读和理解，不能被认读和理解的数据或术语缩写不应当被采⽤，因为任何不能被清楚地认读的数据或术语缩写可能造成误解，避免因输⼊数据的⼈员错误导致
数据收集错误输出。Contemporaneous（同时性）：数据应当在产⽣或观察的当时被记录，且在⼀定的时间窗内输⼊数据库，即数据的时间
性标识。数据的实时记录伴随着数据的实时观察⽽完成，因为任何延滞数据的输⼊都可能造成数据记忆的偏差和模糊化，产⽣不确认性。在电⼦数据采集系统中任何数据的输⼊都应当伴有输⼊⽇期和时间，以便监查或⾃查⼈员能⽐对数据输⼊⽇期和时间与数据实际产⽣的⽇期和时间。
Original（原始性）：数据⾸次被记录，或可以被追查到原始数据；若需对数据进⾏任何更改或更正，都要保留原来的记录清晰可见，并注明更改或更正⽇期，签署姓名，解释原因（如需要）。
Accurate（准确性）：数据记录和计算、分析等转换过程是正确可靠的。
忆归档的数据要保证存储的数据库中的所有数据值均正确的状态。如果数据库中存储有不正确的数据值，则该数据库称为已丧失数据完整性。
数据的分类：按照数据的⽣成、数据的采集原理上分类：
数据的分类
A简单的、不可配置的“仪器仪表、在线传感器、测试⼯具”，如天平、台称、温度、湿度、⼿持式⼯具。
B简单的、不可配置的“仪器仪表、在线传感器、测试⼯具”，如洁净室温湿度记录、⽔系统在线记录、灭菌温度压⼒的记录。
C⼀般的、可配置系统的“仪器仪表、测试⼯具、计算机系统”，如⼤部分⽣产过程控制设备、⼤部分检验检测设备。
D复杂的、可配置系统的“仪器仪表、测试⼯具、计算机系统”，如GC、HPLC……
为了从技术上防⽌“数据作假⾏为”，A、B、C、D可以进⾏逐级的“ 升级管理”，⽐如AB类都配备打印机，C、D类都存储电⼦数据， D类⼀定要有“审计追踪功能”或者C、D类都具有“审计追踪功能”。审计追踪的设置开关不能⼈为的修改，审计追踪的记录必须是⾃动执⾏同步记录，审计追踪的内容必须是⽆法修改的。
电⼦数据安全性要求
在⼀个纸质记录上，发⽣修改的数据能过⽤画⼀条横线并保持原始信息清晰然后修改的⼈签名和签修改⽇期及修改的原因来记录，注明修改的原因是因为需要证实和证明修改是合理的。然⽽，在电⼦记录中，不管是系统还是记录⽔平上安全的、计算机⽣成的和时间标记的审计追踪应该允许重现与电⼦数据的创建、更改和删除相关的事件的过程。
因此计算机⽣成的审计追踪将会保有原始输⼊和记录使⽤者的ID、事件的时间/⽇记标记，如果需要证实和证明⾏动的合理性，也需要记录修改的原因。
固定布局，⼯具条上设置固定宽⾼，背景可以设置被包含，可以完美对齐背景图和⽂字，以及制作⾃⼰的模板
物理安全性: 对数据存储的介质（如硬盘、光盘、服务器等）进⾏保护，确保系统本⾝不会因为物理介质的损坏或故障造成数据丢失。
逻辑安全性: 通过软件⾃⾝的权限控制对数据的访问、录⼊、修改和删除等操作，确保不被⼈为误操作或有意的篡改⾏为⽽影响数据安全。数据内容的安全性数据的修改和删除应严格控制
11⽉25⽇，国家药监局⽹站发布《国家药监局关于发布医疗器械临床试验数据递交要求等2项注册审查指导原则的通告》。全⽂如下。
国家药监局关于发布医疗器械临床试验数据递交要求等2项注册审查指导原则的通告
（2021年第91号）
为加强医疗器械产品注册⼯作的监督和指导，进⼀步提⾼注册审查质量，国家药品监督管理局组织制
定了《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》，现予发布。
特此通告。
附件：1.医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则
2.体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则
国家药监局
2021年11⽉25⽇附件
1.医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则
2.体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则
来源/ 国家药品监督管理局⽹站
主办单位
承办单位
常州德⼤康成医学科技有限公司
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