纳米技术在癌症预防、诊断和中的应用研究进展
纳米技术在癌症预防、诊断和中的应用研究进展
癌症又称为恶性肿瘤，是一种渐进性的恶性疾病，开始于癌细胞的异常生长，进而侵蚀正常组织并可转移扩散到身体的其他部位，严重危害病人的生命和健康。当前，早期有效的癌症预防与检测能显著增加病人的存活率，但是常用的诊断方法多为活组织切片、成像及标记物检测等侵入性检测方法，灵敏度低。通常在癌症发生的中晚期才能被诊断出来，往往错过最佳的时期，导致高死亡率。因而开发高特异性和高灵敏度的检测新技术显得尤为迫切。从角度看，传统癌症方式有手术、化疗、放疗等，近来包括免疫疗法、细胞疗法和基因疗法等新型手段也在迅速发展。然而，目前使用的疗法效率较低，有一定的局限性，在取得效果的同时也易产生毒副作用，加剧病人的痛苦。因此，寻求高效和高生物安全性的新型策略成为癌症的热点。
随着纳米科学的迅速发展，纳米技术已经被运用于生物医药领域，为克服癌症的瓶颈提供了新的解决方法。利用纳米技术设计功能性生物材料用于递送药物，能够显著增加药物的溶解度和生物利用度，增加药物的肿瘤靶向性，同时还能提高药物的稳定性，从而降低化疗产生的毒副作用。此外，利用纳米技术构建的磁性纳米粒、量子点、金属纳米粒等还能潜在
用于癌症诊断，显著增强诊断的灵敏度，为癌症的早期发现和及时提供可能。经过多年的发展，纳米医药技术在基础研究和临床应用上都取得显著的发展。本文概述近年来纳米技术在癌症预防、诊断和中的研究进展，并探讨其在未来的临床应用前景及挑战（图1）。
图1  本文概述内容示意生活中哪些是纳米技术
纳米技术在癌症预防方面的应用
目前，癌症的发生和发展机制尚未完全明确，使得癌症的预防较为困难。随着全球首个预防宫颈癌的疫苗于 2006年被美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）批准上市，肿瘤疫苗成为近年来预防癌症的研究重点。但是大部分在研疫苗的生物利用度较低，仅能引起微弱的免疫反应，抗癌作用效果有限。纳米技术为克服这些困难提供了一个富有前景的研究方向。例如，细胞膜能够起到伪装药物载体的作用，避免在机体内被快速地清除。Zhang等利用红细胞膜包被聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA）纳米粒构建了新型抗原多肽递送系统，其能够有效地增加细胞摄取，提高纳米粒在引流淋巴结中的驻留时间。该纳米疫苗可增加 CD86 的表达和炎症因子
的分泌，有效预防相关黑素瘤的产生。Roy等设计了金属氧化纳米粒作为肿瘤抗原的递送载体，用于递送基于巨噬细胞作用的抗肿瘤疫苗，该纳米复合物通过增加 CD4 细胞的免疫反应增强抗肿瘤效果，并且能够维持巨噬细胞在促炎和抗炎两方面的平衡。
Kong等利用表面修饰甘露糖的壳聚糖纳米粒载黑素瘤细胞溶解物构建肿瘤预防疫苗。体外实验的研究结果表明，该纳米粒能够激发髓源性树突状细胞的成熟，并刺激抗原表达。此外，这种纳米疫苗易被内源性的树突细胞吞噬，从而增加毒性 T 淋巴细胞的响应，提高血清中IFN-γ和 IL-4因子水平，显著延缓了肿瘤的产生。Moon等利用载有病人特异性抗原的脂蛋白纳米圆盘，特异性地激活机体的免疫系统，产生细胞毒性 T细胞，有效识别和杀死肿瘤。同时与检查点抑制剂联合，该方法能够产生记忆作用，当再将相同的肿瘤细胞重新移植到小鼠体内时，这些细胞能被机体的免疫系统抑制，并不产生新肿瘤。Gao等设计了一种简约的纳米疫苗，利用载有肿瘤的抗原的聚合物纳米粒来对抗肿瘤，依靠疫苗激活干扰素基因刺激因子产生免疫刺激和免疫防御作用，抵抗多种肿瘤并产生记忆作用。为寻更加安全和高效的抗原用于刺激免疫应答，Ma等提出了用颗粒化乳液作为疫苗佐剂，开发了一种 Pickering乳液，其模拟天然抗原结构，使佐剂能与抗原呈提细胞产生 3D动态作用。该乳液能高效地装载抗原，安全性高且稳定性好，具有优异的免疫活性，为更
好地设计疫苗佐剂提供了新的思路。
纳米技术在癌症诊断方面的研究
肿瘤的早期诊断对病人的存活率的提高具有举足轻重的作用。然而，目前通常只有当组织发生可见的病变后才能检测出癌症，此时，往往有大量的恶性细胞已经分化和转移。微小的转移灶极难通过现代成像技术检测，因而往往错过最佳的时间。利用纳米技术构建高度灵敏性的造影剂用于肿瘤的早期诊断是纳米医疗的研究重点之一。目前，利用纳米技术构建的纳米造影剂可以赋予纳米粒不同的造影特性，使其定位到特定组织和器官，产生强对比度，已被用于计算机断层扫描、磁共振成像、放射性成像等方面的研究，取得显著的进展；有助于医疗工作者更早、更加精确地检测病变组织，制定最佳方案。例如，金纳米粒具有优良的生物相容性及高 X射线衰减系数，通过调控金纳米粒的尺寸和表面的靶向基团，增加金纳米粒在疾病部位的浓集，提高成像对比度。Wang等设计制备了Cu7S4-Au异质结纳米晶，其光热转换的效率可高达64.4%，显著提高光热效果。通过点击化学，利用叠氮修饰的多肽将炔烃修饰的 19F功能分子连接在Cu7S4-Au的表面，开发多功能纳米探针，能够有效地用于肿瘤CT/19F-MRI多模态成像指导下的光热研究。
纳米技术还具备使分子表面的标记物可视化的能力，从而帮助识别肿瘤所处的特定阶段，并可观测因诱导产生的肿瘤细胞死亡情况，使医疗工作者能观测到传统成像技术所看不到的细胞水平，甚至分子水平的变化。Rao 等设计了靶向原位配体的自组装纳米粒，组装前体经静脉注射后，能被癌症凋亡时产生的酶切断，诱导产生特异性的组装行为，通过这种纳米粒运载不同的成像造影剂能够检测局部肿瘤对所产生的反应。在体内分子水平上追踪体内细胞死亡情况对于精确地制定方案有至关重要的作用。
此外，利用纳米技术构建的纳米生物传感器能在体外识别肿瘤的特异性配体，一旦产生特异性的结合后，传感器可将生化反应转变为可定量的光电磁信号，有效地检测恶性肿瘤的存在、活性及浓度。纳米技术能够高通量地检测生物靶点，增强灵敏度，降低检测的局限性，提高整体的诊断水平。例如，Weissleder等设计了一类诊断磁共振传感器，具有高度集成的系统，包括微流控处理电路和核磁共振探头等，信噪比高，能有效地检测临床样品中细胞、囊泡和蛋白质。Wang等构建了巨磁阻传感器用于检测基因突变，这种纳米传感器能通过感应局部磁场变化进行信号传导，为同时检测和定量 DNA 甲基化和变异提供了经济便捷的平台。纳米生物传感器能高通量地同时分析多个样品中的多种标记物，通过分析不同生物标记物和网络信号的相关性筛查恶性肿瘤，显著提高效果。
纳米技术在癌症方面的研究
纳米技术在癌症的手术中的应用
目前，手术是应用最广泛、最有效的癌症措施。近年来，运用纳米技术助力肿瘤手术成为新的研究方向。传统手术主要以外力方式去除病变组织，会不可避免地对机体正常组织或器官造成损伤。其中，术中或术后大出血是危害病人的生命的因素之一。许多纳米材料被用于构建快速高效的止血措施，显著提高了手术过程中的安全性。近日，Ma等提出了一种由碳纳米管和壳聚糖衍生物制备的纳米复合多孔晶胶，该材料对深度创伤出血表现出优异的止血效果。此外，肉眼对微观肿瘤的辨别度差也是手术效果的限制因素，人眼难以在正常组织的背景中检测到微观肿瘤或细胞簇。纳米技术可为手术明确肿瘤边缘，有效地标记残留肿瘤细胞和微转移灶，提高检测分辨率，为判断肿瘤切除情况提供了高效的措施。主要应用的纳米技术有量子点、表面增强的拉曼散射纳米粒（surface-enhanced Raman scattering，SERS）和可随肿瘤微环境及亚细胞环境激活的纳米探针等。Low 等制备了一种具有实时成像功能的肿瘤特异性荧光探针，该策略主要利用叶酸作为靶头特异性地递送近红外染料，准确地描绘肿瘤边缘，使病灶可视化。纳米探
针显著提高了检测灵敏度，能指导医生在手术切除过程中精准地切除残留的肿瘤细胞，使病人在术后获得更好的治愈率。

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