热促药物渗透技术在经⽪给药系统中的应⽤研究进展
热促药物渗透技术在经⽪给药系统中的应⽤研究进展
来源
生活中哪些是纳米技术国际药学研究杂志 2020年6⽉第47卷第6期
作者
吴红云，薛瑞，董华进，赵燕燕，张有志，李迎
摘要
经⽪给药系统是⽬前制药⼯业的研究热点之⼀，因具有避免肝⾸过效应及肠胃灭活作⽤、维持稳定⾎药浓度避免峰⾕波动性现象、延长有效作⽤时间减少⽤药次数、改善患者⽤药依从性等优点，越来越受到患者的青睐及研究⼈员的重视。渗透性改善技术是经⽪给药技术发展中的关键技术。提⾼经⽪给药渗透性的⽅法分为物理和化学⽅法，加热促渗⽅法是发展较为成熟的物理技术。本⽂从热促透⽅法及其促渗机制等⽅⾯综述加热促渗技术研究进展，为经⽪给药系统相关研究提供借鉴和参考。
关键词
经⽪给药系统；经⽪吸收；热促透技术；加热促渗机制
_正⽂_
经⽪给药系统是药物经⽪肤吸收，使药物以⼀定速率通过⽪肤、⽑细⾎管吸收进⼊体循环，从⽽达到全⾝或局部作⽤，实现预防或疾病的新型制剂系统。与其他常规药物输送途径相⽐具有许多优势，如能持续控制药物释放，通过其⽆创性和⾮侵⼊性促进患者的顺应性和便利性［1］；可连续输送短半衰期药物，从⽽延长其作⽤效果；能递送较低剂量的药物，使其药代动⼒学特征更稳定，峰值更少，从⽽最⼤限度地降低药物的毒副作⽤等［2］。然⽽，透⽪给药并⾮⼀种完美的药物输运⽅法，由于受⽪肤表⽪结构中⾓质层尺⼨限制及疏⽔性的影响，只有少数⾼亲脂性的⼩分⼦药物可⾃然地透过⾓质层，⽽⼀些⼤分⼦、⽔溶性的低渗物（如肽、蛋⽩质）却⽆法实现⾼效的透⽪递送［3］。为增强⽪肤的渗透性，扩⼤透⽪给药类药物的范围，从20世纪80年代以来，研究⼈员⼀直致⼒于研发增强亲⽔性、⼤分⼦药物经⽪渗透的物理、化学⽅法［4］。
经⽪吸收类药物的发展演变主要历经了4个时代。第⼀代透⽪给药系统的候选物是低相对分⼦质量、亲脂性和相对低剂量的药物，如雌⼆醇（⼥性激素替代疗法）、（⽌痛药）和东莨菪碱（晕车药）等，是成功开发出的⾸批经⽪吸收药物。第2代通过外部驱动⼒增加⽪肤渗透性，以扩⼤透⽪药物的范围。增强⽅法主要包括常规化学增强剂（如丙⼆醇、油酸和吐温80等）、超声技术和离⼦电渗疗
法等，在⾓质层之间实现⼩分⼦药物⾼效递送。第3代主要将其作⽤靶向于⾓质层。这种靶向能破坏⽪肤⾓质层，从⽽更有效地实现⼤分⼦透⽪递送，同时保护更深层组织免受破坏。主要的增强技术包括电穿孔、超声导⼊、微针和热消融等。尽管前⼏代透⽪给药的突破主要集中在最⼤程度地提⾼药物递送效率上，但个性化药物的发展需要新⼀代药物递送系统。由传感器和执⾏器组成的可穿戴设备有望满⾜此类需求［5-6］，为患者提供个性化的医疗服务。
在最新第3、4代透⽪给药系统中，加热辅助透⽪技术在许多临床试验中有不少应⽤，不断受到科学界的关注。本⽂将主要阐述热促透技术在经⽪给药领域的研究进展。
1
热促透⽅法
1.1铁氧化放热
铁氧化加热是开启铁源之后，利⽤铁颗粒在膜⾯上发⽣氧化反应产⽣热量的⼀种早期热促透技术［7］。该⽅法通过可靠的贴⽚设计，有效地利⽤和维持产⽣的热量，对贴⽚中药物储存器产⽣影响，是⽬前商品化最多的加热⽅式。Otto 等［8］以酮洛芬、双氯芬酸钠和盐酸利多卡因贴剂为模型药物，考察其在铁氧化加热条件下的体内药代动⼒学。初步研
［8］以酮洛芬、双氯芬酸钠和盐酸利多卡因贴剂为模型药物，考察其在铁氧化加热条件下的体内药代动⼒学。初步研究结果表明，在⽪肤40℃最佳耐受温度下局部加热明显增强酮洛芬、双氯芬酸钠和盐酸利多卡因的透⽪吸收，提⾼药物的⽣物利⽤度；同时，在加热条件下⽪肤电导率增加，使⽔中以弱电解质形式存在的药物吸收率提⾼，表明具有离⼦传导能⼒的⽔分⼦，促进药物渗透增强的最可能机制。
另外，科研⼈员以利多卡因和丁卡因共晶混合物贴剂为模型药物，⽐较在2 次⽔引发反应（ExoRap50、Exo⁃Rap60）和商业氧引发（ExoSI45）的铁反应中，由羧甲纤维素（CMC）组成的亲⽔性屏障对利多卡因扩散的影响。结果表明，快速铁氧化反应⽐缓慢⽔引发系统更能提⾼利多卡因的扩散速度及扩散量；此外，研究还发现热量改变了分⼦扩散系数，提⾼亲⽔基质结构中的分⼦扩散速率，推测亲⽔性基质的结构变化似乎对扩散速率有决定性影响［9］，为进⼀步研究局部铁氧化反应在相关⽣物屏障中诱导的确切变化奠定了良好的基础。
1.2 微波加热
微波是⼀种电磁波，其特征在于频率为300MHz～300 GHz，相当于波长1 m～0.01 m。本质上，微波不是热量的⼀种形式，⽽是⼀种能量形式，其通过分⼦离⼦（尤其是偶极⼦）旋转与材料相互作⽤⽽表现出热量。体外微波热疗已被评估为浅表性膀胱移性细胞癌，局部晚期不可切除或复发性直肠
癌的策略；微波热疗法还⽤于缓解疼痛、改善肌腱的可延展性、减少肌⾁和关节僵硬以及利⽤深部组织加热来刺激⽣理反应等［10］。
Wong等［11］发现使⽤微波对⽪肤⾼强度辐射能促进药物经⽪吸收。以含有或不含有油酸（oleic acid，OA）的亲⽔性果胶-磺胺酯薄膜作为实验模型，研究⽪肤在微波处理后药物经⽪渗透性能。结果发现，微波在2450 MHz下处理⽪肤5 min，可促进⽆OA薄膜的药物渗透，⽽不会造成⽪肤损害；还发现⽪肤经过微波处理后，在薄膜上装载药物和OA，可导致所有药物分⼦从膜中释放。其原因主要是微波将⾓质层脂质的空间结构转化为⽆结构域，从⽽使OA更易穿透⾓质层⽽积聚于真⽪层，并协同诱导脂质/⾓蛋⽩在疏⽔性C-H和亲⽔性O-H、N-H、C-O、COO、C-N 状态下产⽣⼀定的流动性，促进药物渗透。提⽰微波技术在促进药物透过⽪肤屏障⽅⾯具有明显的可⾏性，是⽬前促进药物穿过⽪肤屏障、改善经⽪渗透速率的新技术。
1. 3 热消融热
消融指利⽤局部微秒热脉冲直接加热⽪肤表⾯，选择性去除⾓质层产⽣微通道，使药物分⼦通过该通道进⼊⽪肤较深层，增加药物（包括⼤分⼦在内）在⽪肤⾓质层屏障中的渗透性，且完整保留更深的组织结构。⽬前，⽤于透⽪药物递送的热消融技术主要包括过热蒸⽓喷射、热机械消融、激光照射、射频或超声波加热等［12］。所有这些技术能对⽪肤表⽪⾓质层的破坏实现精确控制，最⼤程度地减少对周围组织和更深层组织的伤害，是⼀种具有前景的加热技术。
1. 3. 1 过热蒸⽓喷射
过热蒸⽓喷射通过电容放电快速、有效地加热⽔，然后以100 µs的时间尺度喷射到⽪肤上产⽣过热蒸⽓射流来获得热能和机械能。Lee等［13］采⽤⼀种过热蒸⽓喷射微型装置研究亲⽔性荧光化合物磺酰罗丹明B和⽜⾎清⽩蛋⽩（bovine serum albumin，BSA）在热凝胶化下的⽪肤渗透性。研究显⽰该设备能选择性地消融⾓质层，使磺酰罗丹明B和BSA 的⽪肤渗透性分别提⾼⾄少104倍和103倍，且当与窗户遮罩结合使⽤时，能对⽪肤⾓质层的选择性去除进⾏三维控制，⽽不会对深层⽪肤组织造成损害。另外，导电⾯罩的使⽤可将⽪肤与蒸⽓喷射流以及任何夹带的颗粒或碎屑物理接触隔离开。该技术可实现低成本透⽪递送各种亲⽔物和⼤分⼦，是⼀种⾼效安全经济的微秒热消融系统。
1. 3. 2 热机械消融
热机械消融基于热机械烧蚀技术，其作⽤机制是将精确的热能转移到⽪肤，通过在表⽪⾓质层形成微通道促进药物释放。该技术安全、可控，尚未出现疼痛或不便的迹象。Sintov等［12］研究热机械新型设备Tixel（图1）对盐酸维拉帕⽶、双氯芬酸钠、抗坏⾎酸镁3种亲⽔性分⼦模型⽪肤通透性的影响。另外，采⽤成像和组织学技术在新分级烧蚀装置下观察⾓质层形成微通道的形状和形态。结果表明：①通过使⽤Tixel预处理，亲⽔性分⼦能很好地渗透到亲脂性⾓质层屏障中；②未观察到⽪肤组织的损伤、⾮硬化或真⽪凝固现象；③微通道保持开放和持续⾄少6 h。因此，热机械消融是透⽪给药的有效促进装置，具有很好的临床研究价值。
1. 3. 3 激光照射
激光照射技术通过加热⽪肤表⾯，消融表⽪中的⾓质层，从⽽在表⽪中形成微通道实现药物递送。基于激光的热消融，研究⼈员测试了许多具有宽波长范围的激光类型［14］（表1），考虑到热效应对⽪肤组织的损坏性，⽬前只有少数⼏种类型的激光可⽤于透⽪给药系统。
Fujimoto等［15］研究市售利多卡因乳膏在PLEASE®（⽆痛激光表⽪系统）装置照射下体外经⽪渗透效果。其
Fujimoto等［15］研究市售利多卡因乳膏在PLEASE®（⽆痛激光表⽪系统）装置照射下体外经⽪渗透效果。其
中，PLEASE®装置是围绕⼀个⼆极管泵的掺铒钇铝⽯榴⽯（Er∶YAG）激光器建⽴的。与传统Er∶YAG激光在⽪肤上烧蚀7 mm斑点不同，该设备使⽤⼀种特殊设计的扫描激光，在⽪肤表⾯创建⽤户定义的微孔阵列，每个微孔深度由荧光控制。研究结果显⽰PLEASE®技术成功⽤于在⽪肤中创建微孔阵列，经激光处理后⽪肤组织形成直径范围150～200µm、孔深100～195 µm 的圆柱孔；组织学切⽚显⽰，低能量（4.53～13.59）J/cm2导致选择性去除⾓质层（20～30µm），中能量（22.65 J/cm2）产⽣的孔可穿透表⽪（60～100 µm），⽽较⾼能量能到达真⽪⽑孔（＞150～200 µm，图2）。另外，利多卡因转运依赖于孔数但不依赖于孔深度，利⽤低能量对⾓质层进⾏选择性烧蚀，从⽽有效提⾼了输送
量。
刘彩华［16］利⽤1064 nm的（Nd∶YAG）激光（调Q模式和长脉宽）分别照射⽪肤，利⽤红外热像仪对⽪肤表⾯温度分布进⾏成像，并利⽤组织切⽚HE染⾊检测⽪肤⾓质层微观结构变化。研究结果显⽰，长脉宽激光照射主要通过光热效应增强⽪肤光透明效果，使⾓质层细胞疏松、剥落，⼲扰⾓质层的屏障作⽤；调激光照射是由于光机械作⽤，在⽪肤⾓质层上形成微型孔洞。表明Nd∶YAG激光照射能使⽪肤产⽣⼀定的物理效应，引起⽪肤⾓质层结构的⽣理变化，导致光透明剂向⽪肤内的扩散效率增加，从⽽促进经⽪渗透效果。
以上结果表明，不同医⽤激光的应⽤对透⽪递送系统的发展⾮常有益，能除去⽪肤⾓质蛋⽩⽽不损伤表⽪层，降低⽪肤屏障作⽤，促进经⽪渗透。该技术提供了⼀种控制⽪肤输送药物剂量的简单⽅法，并开发出⼀系列个性化疗法满⾜经⽪给药系统的发展。
1. 3. 4 射频消融
射频波（100～500 kHz）使微电极在⽪肤表⾯上振动，导致这些区域的⾓质层局部加热和消融，可有效地实现肽和蛋⽩质，如胰岛素、肝素、γ-⼲扰素和红细胞⽣成素以及其他激素的递送。射频消融除了具有热消融的加热功能外，还可在⽪肤中形成⽔性微通道。⼈体研究结果表明，该加热技术安全、⽆刺激性［17］。另外，研究发现射频消融术还可提⾼⼈体和豚⿏体内⽣长激素的释放，⽣物利⽤度
分别为75% 和33%［18］。表明射频消融技术在实现药物表⽪吸收及改善⾝体激素⽔平等⽅⾯均有⼀定的促进效果。
1. 3. 5 低频超声波
超声波被⽤于经⽪给药技术已有50 多年的历史［19］，它是⼀种超出⼈⽿听觉界限，每秒振动频率＞20 kHz的声波。超声波促进药物经⽪吸收的可能机制主要包括热效应（温度升⾼）、⼒学效应等。在热效应中，⽪肤、⽪下组织能将超声波转化为热能，导致局部⾎管扩张，破坏⽪肤细胞膜的通透性，增加药物的吸收。低频超声⽤于局部⿇醉透⽪药物利多卡因的使⽤已于2004年获得部门批准，该技术是利⽤＜1 MHz频率的空化超声波基于微⽓泡的产⽣⽽产⽣的，微⽓泡通过在⽪肤⾓质层中产⽣亚微观缺陷影响⽪肤局部吸收。⽬前，超声波已被⼴泛⽤作许多疾病的透⽪递送系统，如临床上采⽤超声引导实现经⽪周围神经刺激，常⽤于术后镇痛［20］。
1. 4 利⽤纳⽶材料进⾏药物传递的光热增强技术
纳⽶材料合成技术的发展和进步有利于促进药物输送⽅法的发展，特别是⽤于光热疗法（photothermo therapy，PTT）的纳⽶粒⼦近⼏年引起⼈们的极⼤兴趣。研究⼈员开发了⼀种促进药物输送的新途径-光触发药物输送系统［21］，其中光为紫外、可见或近红外（near infrared，NIR）范围，是利⽤纳⽶载体对光敏感来实现刺激。其中，碳纳⽶管（carbonnanotubes，CNT）和⾦纳⽶颗粒（gold nanopar
ticles，GNP）是光触发刺激的良好候选者，尤其对于NIR范围。
⾦属纳⽶载体因其独特的特性⽽备受关注，如可定制的尺⼨、较⼤的表⾯积与体积⽐、⾼光学性能、易于合成和表⾯功能化等［22］。Hengmin等［23］在⽪肤表⾯浇铸⾦纳⽶棒，作为近红外照射下的加热装置，使⽤连续波激光照射⽪肤表⾯提⾼温度，从⽽有效将卵清蛋⽩转移到⽪肤中。研究结果表明，180 mW脉冲激光照射在⼀定程度上增强了⾓质层的通透性，⽽不会引起炎症细胞增多或热休克蛋⽩70（heat shock protein70，HSP70）诱导等不良反应。预计该加热技术将在常规经⽪蛋⽩传递和经⽪免疫等⽅⾯得到⼴泛应⽤。Samy等［24］利⽤空⼼硫化铜纳⽶粒⼦（hollow copper sulfide nanoparticles，HCuSNP）介导的透⽪递送技术，通过热传导将光热转化，促进⾓质层的受控热消融，以增强药物的渗透性。研究结果表明，热消融增强技术破坏了微⽶尺度的⾓质层结构，为包括抗体在内的⼤分⼦创造了⾜够尺度的经⽪通道。此外，光热纳⽶粒⼦不仅可充当渗透增强剂，还可通过精确调整激光功率选择性去除⾓质层，⽆需进⼊更深的可⾏表⽪来保持有效的药物输送。该技术成功实现了⼝服⽣物利⽤度低的⼩分⼦和⼤分⼦的持续受控透⽪递送，避免其长期⽪下注射给患者带来的痛苦和不便。
1. 5 ⽯墨烯-纳⽶膜联合递送技术
21世纪的新材料之王⽯墨烯（graphene）［25-26］是⼀种由碳原⼦以sp2杂化轨道组成六⾓型呈蜂巢晶格的⼆维碳纳
21世纪的新材料之王⽯墨烯（graphene）［25-26］是⼀种由碳原⼦以sp2杂化轨道组成六⾓型呈蜂巢晶格的⼆维碳纳⽶材料，因其具有⾼导热性、⾼透光性、⾼机械强度、⾼导电性以及特殊的热效应和远红外共振效应，被认为是未来⾰命性的材料。⽬前，在医学研究领域，主要⽤于开发医学成像、药物输送和细胞靶向的⽣物传感器和纳⽶载体系统［27］。
Yun等［28］从⽔凝胶的温度响应、微加热器的温度变化及⽯墨烯含量控制等⽅⾯研究⽔凝胶的透⽪性能。结果表明，⽯墨烯经过氧化处理后，⽯墨层间的空间增加，有利于氧化⽯墨烯（graphene oxide，GO）在⽔凝胶基质中形成均匀的分散体；⽯墨复合⽔凝胶在⽯墨与⽔凝胶界⾯处产⽣不同程度的裂纹，⽽GO与⽔凝胶之间的界⾯表现出良好的⾯间粘连，⽆明显的裂纹（图3）。由此可知⽯墨在⽔凝胶基质中改善分散和界⾯亲和⼒的特性对传递热量⽅⾯起着重要作⽤，能促进经⽪给药递送系统透⽪吸收，从⽽提⾼药物的安全有效性。Moonhyun等［29］以蛋⽩抗原和OVA作为构建模块，采⽤GO和还原氧化⽯墨烯（reduced graphene oxide，rGO）多层纳⽶结构，通过电刺激研究药物经⽪递送。结果显⽰，将导电rGO层引⼊纳⽶膜多层结构中，采⽤外部电刺激能容易地调节蛋⽩质释放，可见纳⽶膜可作为加载和释放许多性蛋⽩质分⼦的潜在平台。多层纳⽶薄膜的电刺激可扩展到在各种环境中按需控制释放分⼦，⽤于实现药物筛选的⾼级⽣物芯⽚开发和⽣物传感等。
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热效应对⽪肤渗透及贴剂本⾝的影响机制
热效应对药物透⽪和局部给药的潜在作⽤机制主要包括药物从剂型中释放量增加，药物在⽪肤内和⽪肤中渗透量、⽪肤灌注量增加，以及⽪肤清除率降低等。
贴剂本⾝由于热效应的个体敏感性、药物和不同辅料的热性质，以及制剂⼯艺的差异等，可导致药物从TDDS释放速率的改变；加热系统设计千差万别，使贴剂对热效应的敏感性也可能不同。现代TDDS产品开发的⽬标是优化单位⾯积的药物输送速率，最⼤程度地减少药物负荷。为实现这⼀⽬标，TDDS制剂的开发通常涉及对各种不同的黏合剂和赋形剂的评估。⽬前上市的、、格拉司琼和等TDDS产品，在产品开发和批准过程中，对⾼温条件下TDDS释放药物情况进⾏评估，并在预期或观察到暴露于⾼温会导致药物的⾎浆⽔平较⾼时，在TDDS产品标签中加⼊相应的警告说明。研究发现，TDDS通⽤版本可能与原研药（reference listed drug，RLD）中使⽤黏合剂和（或）赋形剂不同，造成药物从剂型中释放增加，提⾼了药物在体内的⽣物利⽤度。另外，药物溶解度是跨越⽪肤屏障促进药物渗透的热动⼒驱动⼒之⼀，决定了药物的扩散梯度，对于⼤多数药物，通过增加温度也可显著增强药物溶解度，促进药物经⽪吸收。
局部施加不同形式热量增加⽪肤在受热部位的⾎流量及⽪肤灌注量，可促进药物在局部⽪肤的吸收［3
0］（表2）。⽪肤⾎流的反射控制由2种类型交感神经，即交感性肾上腺素能⾎管收缩神经和交感性⾎管扩张神经介导。当机体内部温度或⽪肤温度升⾼超过其⽪肤⾎管舒张阈值时，会激活交感⾎管舒张系统。在热中性环境中，静息时⽪肤⾎流量约为0.25 L/min；在⾼温条件下，严重体温过⾼时⽪肤⾎流量可增加到6～8 L/min。Charkoudian等［31］描绘了30 min内典型的⽪肤⾎管舒张模式。在42℃⽪肤温度下进⾏局部⽪肤加热，在最初3～5 min内，⽪肤⾎流量迅速增加；随后25～30 min内，⾎流量适度下降，然后缓慢增加⾄最⼤值，其中局部感觉神经和⼀氧化氮的激活分别是⽪肤⾎流最初迅速增加和随后缓慢增加的主要原因。
局部加热导致⽪肤灌注量显著增加，进⽽影响⽪肤对经⽪类药物的清除率。降低⽪肤中⾎流速度（即降低⽪肤清除率）主要通过改变药物在⽪肤及其下层组织中的停留时间影响局部给药。
以上研究结果表明，贴剂热性质差异、局部⾎流量和药物真⽪清除率是影响经⽪和局部给药⽅式的重要考虑因素，尤其是在⾼温条件下。温度升⾼引起的⽪肤⾎流变化可影响局部和全⾝物分布和吸收的相关过程，从⽽影响药物在体内的⽣物利⽤度。
3
结语
根据世界医药市场专家的预测，⼝服、注射和经⽪吸收三⼤给药剂型将形成“三分天下”的态势。⾃1982 年第1 个TDDS 产品东莨菪碱贴⽚问世以来，透⽪吸收制剂的市场不断扩⼤，销售额增长速率达到20.6%，⽬前国内外正在研制和开发的新药有80余种。为扩⼤TDDS的药物应⽤范围，从20世纪90年代起，科研⼯作者致⼒于对⽪肤超微结构和药物经⽪渗透机制的深⼊探究，各种透⽪促渗新技术也应运⽽⽣。促进药物经⽪吸收的物理/化学技术主要包括加热、微针/机械阵
透机制的深⼊探究，各种透⽪促渗新技术也应运⽽⽣。促进药物经⽪吸收的物理/化学技术主要包括加热、微针/机械阵列、离⼦导⼊、超声递送促渗技术和渗透促渗剂等，不同加热⽅式的物理技术各有优缺点和适⽤范围，对于不同理化性质的药物，促渗效果也有差别。研究发现热促透技术是⽬前向临床转化程度最⾼的经⽪促渗技术。该技术能突破经⽪药物透⽪吸收率低的局限性，达到提⾼药物经⽪透过率的⽬的，尤其是最新研发的通过纳⽶材料进⾏药物传递的光热增强技术，能实现对亲⽔物、肽类和蛋⽩质类、疫苗等⼀些⼤分⼦药物的透⽪递送，增强药物经⽪吸收速率，提⾼体内的⽣物利⽤度；同时各种促渗技术的联⽤则使得透⽪促渗技术在⾼效性、靶向性、安全性等⽅⾯取得了很⼤的发展。
但是，⽬前热促透技术发展还不是很成熟，开发⼀种体外研究⽅法以充分表征对透⽪药物产品的有益热效应仍然具有挑战性。尽管⼀些TDDS产品的体内数据可从⽂献中获得，但现有的体外研究模型并不⼗分适合研究体内⽪肤清除率对体内透⽪吸收的影响。如在体外研究中，能评价热效应的最佳指标
（⽪肤温度、在⾼温下暴露的时间和频率等）尚不能确定。因此，开发⼀种计算模型解决⽪肤清除率和不同⾼温暴露场景等，能在理论上补充体外渗透测试（In vitro permeation testing，IVPT）结果，并有助于预测温度升⾼条件下经⽪给药的体内药代动⼒学变化。可见，计算模型将是表征和区分⾼温对透⽪制剂的性能产⽣不同影响的有价值⼯具。
在未来的药物制剂研究领域中，TDDS在物理/化学促渗技术的辅助下发展前景将越来越⼴阔，更多的TDDS将应⽤于临床，在防病治病⽅⾯发挥更⼤的作⽤。
参考⽂献
详见国际药学研究杂志 2020年6⽉第47卷第6期
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