肾综合征出血热
Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome HFRS
西安交通大学第一医院传染病学教研室 赵良
肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome HFRS），也称流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever, EHF）是由汉坦病毒（Hantavirus）引起的急性自然疫源性传染病，是伴有肾脏损害的病毒性出血热的一种。在临床上是以短程发热，既而出现休克、出血和急性肾功能衰竭等临床症候为其主要特征。
【历史回顾】
孙吴热，二道岗热。
流行性出血热（epidemic hemorrhagic fever, EHF）
朝鲜出血热（Korean Hemorrhagic Fever, KHF）
出血性肾病性肾炎和流行性肾病（hemorrhagic nephrosonephritis, HN; nephropathia epidemica, NE）
肾综合征出血热（Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome HFRS 1982年）
无肾综合征出血热：新疆出血热、登革热、埃搏拉。
汉坦病毒肺综合征（Hantavirus pulmonary syndrome HPS, 肺综合征出血热 1993年）
【 病原学 】
汉滩病毒76－118株（ Hantaan virus 76-118）
汉城病毒 (Seoul virus SEOV)
A9株
R22株
一、归属和命名：肾综合征出血热的病原体是汉坦病毒，目前其归属于布尼亚病毒科的一
种新属，汉坦病毒属（Hantavirus HV）。根据病毒的生物学特性、分子结构、抗原抗体的交叉反应性和核酸的同源性将汉坦病毒分为9型。核酸的差异性小于5%者为同型病毒，差异性在5-25%者为不同亚型，差异性大于25%者为不同型。
二、形态：多呈圆形或卵圆形的正二十面体结构。直径85－120nm。是由双层单位膜包绕着比较疏松的线状或颗粒状内浆所组成。病毒表面有棘突。
三、基因构成：出血热病毒是一种单股负链RNA病毒，HV基因由大(L)、中(M)、小(S)三个基因片段组成，并且分别编码四个蛋白。L-聚合酶，M－外膜糖蛋白(G1、G2），S－核蛋白(NP)。
NP具有稳定的抗原决定簇和较强的免疫原性，可刺激机体产生核蛋白抗体。该抗体在
感染EHFV后早期即可出现，在临床上有助于早期诊断。
G1和G2具有两方面的主要作用：
1、血凝活性：可产生低PH依赖性细胞融合作用，这一功能可能对感染初期病毒颗粒粘附到受感染细胞表明及随后的病毒脱颗粒有重要作用。
2、中和活性：G1和G2表明具有中和抗原决定簇，刺激机体产生的单克隆抗体并与其结合，这对清除病毒具有重要意义。
四、血清学分型：目前HV至少分为9型。
病毒型别 病毒名称 宿主 相关疾病
1 汉滩病毒 76-118，A9 黑线姬鼠 HFRS(经典型）
2 汉城型 SR-11, R22 褐家鼠 HFRS(轻型）
3 普马拉 CG18-20 鼠平 NE
4 希望山 PHV-1 美洲田鼠 —
5 DOBV Dobrava A.flavicollis HNN
6 无名病毒型 NM R11 鹿鼠 HPS
7 纽约型 NY-1 白足鹿鼠 HPS
8 泰国型 Thai 605 B. indica —
9 西安为什么会爆发出血热印度型 Thottapalayam S. murinus —
10 未定型 ① Bayou virus ② Black Creek Canal Virus
【流行病学】
（一）宿主动物和传染源
根据国内外不完全统计出血热的宿主有170种脊椎动物，我国目前发现有53种动物携带出血热病毒。主要涉及啮齿目动物、食肉目动物、食虫目动物和兔形目动物。主要包括黑线姬鼠、褐家鼠、大林姬鼠、以及狗、家猫、兔等。我国主要的传染源是黑线姬鼠、褐家鼠和大林姬鼠。
尚未报道人（患者）作为该病的传染源。主要是因为患者的病毒血症期很短的缘故。
(二）传播途径
1、呼吸道传播：鼠类的分泌物及排泄物污染尘埃后形成“气溶胶”，被易感者吸入而感染。目前认为此种途径是主要的传播途径。
2、消化道传播：食入被带病毒鼠类的排泄物污染的食物，可经口腔粘膜和胃粘膜而感染。
3、接触传播：带病毒鼠类的排泄物和分泌物可经破损的皮肤粘膜而引起感染。被鼠咬伤而发病者也属此种类型。
4、母婴传播：当孕妇感染出血热病毒后，病毒可经胎盘而感染胎儿，这一途径已经解剖所证实。
5、虫媒传播：主要是寄生于鼠类身上的螨类（革螨、恙螨）叮咬人类而引起发病。有人从革螨体内分离出出血热病毒，并可传代培养。恙螨仍有待于证实。
（三）易感人：
人对出血热病毒普遍易感，隐性感染率很低，约为3.5-4.3%。发病年龄组以青壮年为多。病后可获得稳定的免疫力，很少有第二次发病者。
（四）流行特征：
1、地区性：①自然疫源性传染病—“地方病”
②疫区分布广泛又相对局限
③疫区分类 undefined姬鼠型家鼠型
混合型平鼠型
2、散发性： ①散发 ②暴发③家庭聚集性
3、季节性和周期性：“双峰形” “单峰形”
4、人分布：
【发病机理及病理改变】
发病机理： 由于免疫学、免疫病理及病原学研究的进展，认为病毒感染是引起发病的始动环节。主要理由：①由于病毒本身的作用可直接损害毛细血管内皮细胞，造成广泛性的小血管损害，进而导致各脏器的病理损害和功能障碍。②由于病毒在体内复制，病毒抗原刺激机体免疫系统，引起免疫损伤所致。③此外，由于多器官的病理损害和功能障碍，又可相互影响，相互促进，使本病的病理过程更加复杂化，因而目前尚不能用一种学说解释全部发病机理。
（一）汉坦病毒感染的直接细胞毒作用
1、汉坦病毒感染机体的原始靶细胞是血管内皮细胞
2、各种组织或细胞内可分离出汉坦病毒：如肾小管脱落上皮细胞免疫细胞骨髓巨核细胞
3、不同血清型汉坦病毒所引起的临床症状轻重不同
4、组织细胞内病毒检出率与临床经过向平行
（二）细胞免疫在发病机制中的作用
1、细胞免疫调节失常---抑制性T细胞功能低下
2、细胞毒性T细胞对感染靶细胞的细胞毒作用
3、各种细胞因子的作用
undefined IL-2和IL-2受体
undefined 干扰素(I N F）
undefined 肿瘤坏死因子（TNF）
undefined 血浆内皮素
（三）体液免疫在发病机制中的作用：
1、III型变态反应：
2、I型变态反应：
3、II型变态反应 ：
总之，体液免疫在EHF发病机理中的作用仍不十分清楚。根据目前的研究状况可以归纳为：I型变态反应为先导，III 型变态反应为主体，II型变态反应适当参与。
基本病理改变：出血热的基本病理改变是全身各部位的小血管（包括小动脉、小静脉）和毛细血管的病理损伤，以及由此引起的出血、水肿与组织细胞的变性和坏死。
主要脏器病理损害：
1、肾脏：
2、心脏：
3、脑垂体：
4、后腹膜：
【病理生理改变 】
（一）低血压休克的发生机理
1、原发性休克：主要原因是因小血管、毛细血管的通透性增强，大量血浆外渗，导致有效循环血容量减少所至，故也称“中毒性、失血浆性、低血容量性休克”。
2、继发性休克：主要与大出血、水电解质紊乱、继发感染有关。
低血压休克与以下因素有关：
1、血容量减少： 2、微循环障碍：
3、DIC： 4、心功能不全：
5、酸中毒、水电解质平衡紊乱、渗透压平衡紊乱：
6、继发感染：
（二）急性肾功能衰竭的发病机理：
1、汉坦病毒直接对肾实质的损伤作用：
2、CIC对肾实质的损伤作用：
3、肾血流量减少：
4、肾小管内机械性梗阻：
（三）出血的发生机理：
1、小血管和毛细血管壁损伤：
2、血小板减少及功能低下：
3、DIC：
4、抗凝物质增加：
5、尿毒症：
【临床表现 】
典型病例有三大主症，即：发热，出血和肾脏损害。并依次出现“五期”经过，即发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期。
非典型病例的临床表现极轻，可仅有低热，热退后症状消失，此类患者需经特异性血清检测才能证实。
轻型病例仅有发热期、多尿期和恢复期，而缺乏低血压休克期和少尿期。病人可从发热期越过低血压休克期和少尿期直接进入多尿期和恢复期，临床上将这种现象称出血热的越期现象。
重症患者中往往数期重叠，如发热期和低血压休克期或发热期和少尿期，以及发热期和低血压休克期及少尿期三期重叠。临床上将这种现象称出血热的病期重叠，这类患者往往起病凶猛，预后较差。
（一）发热期
1、发热：发热是出血热最早出现的必有症状，是出血热病毒及代谢产物刺激白细胞、巨噬细胞和单核细胞释放内源性致热源，作用于体温调节中枢的结果，属病毒血症的表现。
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