211148755_基于灰阶超声联合剪切波弹性成像的影像组学模型诊断乳腺癌...
·临床研究·基于灰阶超声联合剪切波弹性成像的影像组学模型诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的临床价值
刘晗徐楠吴杰张一丹王颖沈海云孔文韬
摘要目的基于灰阶超声（US）、剪切波弹性成像（SWE）图像特征及临床、病理指标构建双模态影像组学模
型，探讨其对乳腺癌腋窝淋巴结转移的诊断价值。方法选取于我院行乳腺癌手术患者306例，按照7∶3比例随机
分为训练集（214例）和验证集（92例），基于术前US和SWE图像分别进行感兴趣区分割和特征提取。应用最小绝对收缩
和选择算子（LASSO）算法筛选关键特征并分别构建US、SWE影像组学标记物（US-RIS、SWE-RIS）。采用单因素和多因
素Logistic回归在临床、病理指标和RIS中筛选变量并构建单模态US、SWE影像组学模型及双模态影像组学模型；绘制受
试者工作特征（ROC）曲线分析并比较各影像组学模型、超声医师对乳腺癌腋窝淋巴结转移的诊断效能；绘制决策曲线评
估各影像组学模型的临床实用价值；绘制校准曲线分析双模态影像组学模型预测结果与实际结果的一致性。结果基
于LASSO算法筛选出13个关键US图像特征和17个关键SWE图像特征，分别构建US-RIS和SWE-RIS。单因素和多因
素Logistic回归分析显示，BI-RADS分类、肿瘤分类、US-RIS、SWE-RIS均为乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立预测因素。联
合BI-RADS分类、肿瘤分类、US-RIS及SWE-RIS构建的双模态影像组学模型在训练集中诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的
曲线下面积（AUC）为0.926，高于单模态US、SWE影像组学模型（0.807、0.828），差异均有统计学意义（均P<0.05）；双模态
影像组学模型在验证集中的AUC为0.863，高于单模态SWE影像组学模型及超声医师（0.719、0.650），差异均有统计学意
义（均P<0.05）。决策曲线显示，双模态影像组学模型所获得的净收益最高；校准曲线显示，双模态影像组学模型预测腋
窝淋巴结转移结果与实际结果具有较高的一致性。结论基于US、SWE图像特征及临床、病理指标构建的双模态影像
组学模型能准确预测乳腺癌腋窝淋巴结转移风险，可在术前为非侵入性地制定个体化方案提供参考依据。
关键词超声检查；剪切波弹性成像；乳腺癌；淋巴结转移；影像组学；预测模型
［中图法分类号］R445.1；R737.9［文献标识码］A
Clinical value of bimodal radiomics model based on gray-scale ultrasound combined with shear wave elastography in the diagnosis of
axillary lymph node metastasis of breast cancer
LIU Han，XU Nan，WU Jie，ZHANG Yidan，WANG Ying，SHEN Haiyun，KONG Wentao Department of Ultrasound Medicine，Nanjing Drum Tower Hospital，the Affiliated Hospital of Nanjing University Medicine
School，Nanjing210009，China
ABSTRACT Objective To construct bimodal radiomics model based on characteristics of gray scale ultrasound（US），shear wave elastography（SWE）and clinical and pathological indicators，and to explore its diagnostic value for axillary lymph node（ALN）metastasis of breast cancer.Methods A total of306patients who underwent surgical treatment of breast cancer in our hospital were selected and randomly divided into a training set（214cases）and a verification set（92cases）according to the ratio of7∶3，and the regions of interest were segmented based on preoperative conventional US and SWE images.The least absolute shrinkage and selection operator（LASSO）algorithm was used to screen key features and construct US and SWE radiomics signature（US-RIS，SWE-RIS），respectively.Univariate and multivariate Logistic regression were used to screen
基金项目：南京市医学科技发展资金（QRX17011）
作者单位：210009南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院超声医学科（刘晗、吴杰、张一丹、王颖、沈海云、孔文韬）；南京大学医学院附属金陵医院东部战区总医院超声诊断科（徐楠）
通讯作者：孔文韬，Email：
乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］，其中转移性乳腺癌的预后较差，死亡率较高。腋窝淋巴结作为最常见的乳腺癌转移部位［2］，其转移状态是评估患者癌症分期和制定
策略的重要指标［3］。目前临床乳腺癌腋窝淋巴结转移状态多通过腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）或前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）确定，但其为有创性检查，可能导致淋巴水肿、疼痛、感觉障碍及运动受限等并发症［4］，且假阴性率较高（12.6%~14.2%）［5］。灰阶超声（ultrasound，US）是诊断和评估乳腺疾病的常用影像学检查方法，研究［6］表明
US可以代替SLNB评估淋巴结转移状态，但诊断效能有限。剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）通过量化剪切波在组织中的传播速度，为乳腺肿块良恶性鉴别提供了更多信息［7］。影像组学作为一种无创支持临床决策和精准医疗的方法，可以自动从医学影像图像中提取大量的定量特征，并进行客观和全面的评估。本研究基于乳腺肿块的US和SWE图像提取影像组学特征，联合临床、病理指标构建预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的影像组学模型并探讨其诊断效能，旨在为乳腺癌的术前、术后管理等提供参考依据。
资料与方法
一、研究对象
选取2018年6月至2021年12月于我院行乳腺癌
手术的女性患者306例，年龄24~87岁，平均（52.43±11.28）岁。按照7∶3比例随机分为训练集（214例）和验证集（92例）。纳入标准：①经病理证实为乳腺癌；②经ALND或SLNB明确腋窝淋巴结转移状态；③术前1周均行US、SWE检查；④均为单发病灶；
⑤临床信息和术前穿刺活检病理资料完整。排除标准：①超声检查前接受新辅助放疗、化疗或其他任何方式；②超声图像未见病灶或图像质量欠佳；③多灶性或非肿块型乳腺癌；④转移性乳腺癌。本研究经我院医学伦理委员会批准，入选者均签署知情同意书。
二、仪器与方法
1.超声检查：使用西门子Acuson S3000彩多普勒超声诊断仪，9L4线阵探头，频率4~9MHz。由两名具有5年以上乳腺诊断经验的超声医师参考《美国医学超声学会乳腺超声检查实践指南》［8］采集乳腺肿块的US和SWE图像，选取显示肿块最大径平面的图像进行分析，最终纳入612张DICOM格式的图像（每例患者US、SWE图像各1张）。然后对患者腋窝淋巴结进行检查，根据淋巴结转移的恶性征象［9］判断其良恶性。若两名超声医师意见不一时，则由第3名具有15年乳腺诊断经验的超声医师判定。
2.影像组学特征提取及筛选：使用Image J软件（http：//imagej）人工勾画每张US和SWE图像的肿瘤感兴趣区（ROI）。见图1。基于MATLAB R2021b软
variables in clinical and pathological indicators and RIS，and construct single-modal US，SWE radiomics models and dual-modal radiomics models，Receiver operating characteristic（ROC）curve was drawn to analyze and compare the diagnostic efficiency of single-modal US，SWE radiomics model，dual-modal radiomics model，and sonographers on ALN metastasis of breast cancer.A decision curve was drawn to evaluate the clinical practical value of each model，the calibration curve was drawn to analyze the consistency between the prediction effect and the actual result of the dual-modal radiomics models. Results Totally13US features and17SWE features screened by LASSO，the US-RIS and SWE-RIS were constructed，respectively.Univariate and multivariate Logistic regression results showed that BI-RADS grading，tumor classification，US-RIS and SWE-RIS were independent predictors of ALN metastasis of breast cancer.Combined with BI-RADS grading，tumor classification，US-RIS and SWE-RIS，the dual-modal radiomics models was constructed.The area under the curve（AUC）of the dual-modal radiomics model in training set was0.926，which was higher than that of single-modal US，SWE radiomics model （0.807，0.828），the differences were statistically significant（both P<0.05）.The AUC of dual-modal radiomics model in verification set was0.863，which was higher than that of single-mode SWE radiomics model and sonographers（0.719，0.650），the differences were statistically significant（both P<0.05）.The decision curve showed that the dual-modal radiomics models has the highest net income.The calibration curve showe
d that the prediction results of ALN metastasis by the dual-modal radiomics models had high consistency with the actual results.Conclusion A dual-modal radiomics model constructed by combining US，SWE image characteristics and clinicopathological indicators can accurately predict the risk of ALN metastasis of breast cancer. It can provide a non-invasive method to guide individualized treatment preoperatively.
KEY WORDS Ultrasonography；Shear wave elastography；Breast cancer；Lymph node metastasis；Radiomics；Prediction model
件，使用乳腺超声分析工具（BUSAT ）提取US 和SWE 图像的影像组学特征，US 图像特征包括BI-RADS 分级特征和纹理特征。应用组内和组间相关系数（ICC ）评估影像组学特征在观察者内和观察者间的重复性。随机选取US 和SWE 图像各30张进行ROI 分割和特征提取，1周后由同一超声医师进行相同操作以评估观察者内的一致性，再由另一超声医师进行相同操作以评估观察者间的一致性。若ICC>0.75则认定特征提取具有较好的一致性并纳入后续研究。为获取与腋窝淋巴结转移状态最相关的影像特征，本研究将训练集中的US 和SWE 图像特征进行拼接，应用最小绝
对收缩和选择算子（LASSO ）［10］
算法进行筛选。将筛
选出的拥有非零系数的US 和SWE 图像特征分别建立影像组学标记物（RIS ），其中US-RIS 由所有关键US 图像特征及其相应权重系数乘积之和组成，SWE-RIS 由所有关键SWE 图像特征及其相应权重系数乘积之和组成。
3.临床、病理指标收集：收集信息包括年龄、肿瘤大
小（超声图像显示的病灶最大径）、BI-RADS 分类、肿瘤
位置、WHO 分级（共Ⅰ~Ⅲ级，级别越高代表恶性程度越大）、肿瘤分类、分子分型、腋窝淋巴结状态（阳性或阴性），以及雌激素受体（ER ）、孕激素受体（PR ）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）、Ki-67表达。其中ER 、PR 、HER-2及Ki-67表达由穿刺活检获取的标本进行免疫
组化检查获得；根据St.Gallen 共识［11］，将阳性细胞核数
在14%以上定义为Ki-67高表达，反之为Ki-67低表达；肿瘤分类参考第5版WHO 肿瘤分类标准［12］。
4.影像组学模型构建：在训练
集中，采用单因素Logistic 回归分
析筛选US-RIS 、SWE-RIS 和临床、病理指标中的候选变量。将P <0.2的候选变量纳入以赤池信息准则为停止准则的多因素Logistic 向后
逐步回归，并构建双模态影像组学模型以预测乳腺癌腋窝淋巴结转移状态。为方便模型的临床应用与推广，本研究通过绘制列线图将模型可视化。为探索联合US 、SWE 图像特征及临床、病理指标的双模态影像组学模型的预测价
值，本研究应用相同方法建立了基于US-RIS 、SWE-RIS 分别联合临床、病理指标的单模态US 影像组
学模型和单模态SWE 影像组学模型，并将各模型、超声医师的诊断效能进行比较。
三、统计学处理
应用R 4.1.2、Python 3.6、Matlab R2021b 统计软件，正态分布的计量资料以x ±s 表示，组间比较采用独立样本t 检验；偏态分布的计量资料以M （Q 1，Q 3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用Fisher 精确检验或χ2检验。绘制受试者工作特征（ROC ）曲线，分析各模型分别在训练集和验证集中预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的效能，曲线下面积（AUC ）比较采用DeLong 检验。通过量化不同阈值概率下的净效益，绘制决策曲线评估各模型的临床实用价值；绘制校准曲线分析双模态影像组学模型列线图预测结果与实际结果的一致性。P <0.05为差异有统计学意义。
结
果
一、淋巴结转移状态及训练集与验证集临床、病理指标比较
根据ALND 或SLNB 结果，乳腺癌腋窝淋巴结转移阳性者119例，淋巴结转移阴性者187例。训练集与验证集的临床、病理指标比较，差异均无统计学意义。见表1。
二、影像组学特征提取及筛选
使用BUSAT 共提取544个US 图像特征（包括100个
BI-RADS 分类特征、444个纹理特征）和544个SWE 图
像特征。组内ICC 和组间ICC 分别为0.803~0.990、
图1人工勾画US （A 、B ）和SWE （C 、D ）图像的乳腺肿块感兴趣区示意图
A
B
C D
表1训练集与验证集临床指标比较
指标
年龄（岁）
病灶最大径（cm）BI-RADS分类（例）4A类
4B类
4C类
5类
肿瘤位置（例）
外上象限
外下象限
内上象限
内下象限
乳腺中央WHO分级（例）Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
肿瘤分类（例）
非浸润性癌
浸润性癌
非特殊类型
特殊类型
罕见癌
ER表达（例）
+
-
PR表达（例）
+
-
HER-2表达（例）+
-
Ki-67表达（例）
高表达
低表达
分子分型（例）Luminal A型Luminal B型HER-2过表达型三阴型
腋窝淋巴结转移（例）+
-训练集（214）
52.87±11.45
2.25±0.95
22
49
63
80
57
20
59
18
60
25
90
99
15
182
9
8
152
62
140
74
177
37
181
33
6
153
44
11
85
129
验证集（92）
51.50±11.40
1.95±0.91
10
20
31
31
26
8
24
10
24
15
42
35
5
77
7
3
69
23
59
33
82
10
79
13
2
67
18
5
34
58
P值
0.2004
0.3439
0.9164
0.9563
0.3268
0.6282
0.5672
0.9312
0.2093
0.9083
0.9920
0.7438
ER：雌激素受体；PR：孕激素受体；HER-2：人表皮生长因子受体-2；+示阳性；-示阴性0.779~0.935，表明提取的影像组学特征在观察者内和观察者间的一致性良好。在训练集中应用LASSO算法筛选出13个关键US图像特征和17个关键SWE图像特征，并分别建立了US-RIS和SWE-RIS。
三、影像组学模型构建
单因素Logistic回归分析显示，BI-RADS分类、肿瘤位置、肿瘤大小、肿瘤分类、US-RIS、SWE-RIS均为乳腺癌腋窝淋巴结转移的相关因素（OR=1.7651、0.8305、1.4179、1.4562、14.2626、10.8492，均P<0.05）。将上述变量纳入多因素Logistic向后逐步回归，结果显示BI-RADS分类、肿瘤分类、US-RIS、SWE-RIS均为乳腺癌腋窝淋巴结转移的独立预测因素。见表2。基于上述4个独立预测因素和临床、病理指标构建双模态影像组学模型并绘制列线图。见图2。
表2多因素Logistic向后逐步回归分析结果变量
BI-RADS分类
肿瘤分类
US-RIS
SWE-RIS
回归系数
0.7072
0.6847
4.4154
3.3954
标准误
0.2220
0.3845
0.7286
0.5510
Waldχ2值
3.185
1.781
6.060
6.343
OR值（95%可信区间）
2.0283（1.3333~
3.2022）
1.9831（0.9445~4.3244）
82.7214（22.1783~391.8973）
32.9723（12.2475~107.6236）
P值
0.0015
0.0750
<0.0001
<0.0001
四、模型效能比较及验证
在训练集中，双模态影像组学模型诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的AUC为0.926，均高于单模态US、SWE影像组学模型（AUC分别为0.807、0.828），差异均有统计学意义（均P<0.05）。在验证集中，双模态影像组学模型诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的AUC为0.863，单模态US、SWE影像组学模型的AUC分别为
0.815、0.717，双模态与单模态SWE影像组学模型的AUC比较，差异有统计学意义（P<0.05）。此外，双模态影像组学模型在训练集和验证集的AUC均高于超声医师，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3和图3。
NI：原位癌；INS：非特殊类型浸润性癌；IS：特殊类型浸润性癌；RC：罕见癌；US-RIS：灰阶超声影像组学标记物；SWE-RIS：剪切波弹性成像影像组学标记物
图2预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的双模态影像组学模型列线图
表3
超声医师及各模型诊断乳腺癌腋窝淋巴结转移的效能比较
诊断方法
超声医师
单模态US 影像组学模型训练集验证集
单模态SWE 影像组学模型训练集验证集
双模态影像组学模型训练集验证集
AUC
0.650*#0.807*0.815
0.828*0.717#0.9260.863
准确率（%）
69747779658478
灵敏度（%）
49615965417862
特异度（%）
81838889798888
阳性预测值（%）
62707480548175
阴性预测值（%）
71767879708680
与双模态影像组学模型在训练集比较，*P <0.05；与双模态影像组学模型在验证集比较，#P <0.05。AUC ：曲线下面积
1.00.80.60.40.20.0
灵敏度
0.00.5  1.01-特异度单模态US 影像组学模型单模态SWE 影像组学模型双模态影像组学模型
A
1.00.80.60.40.20.0灵敏度
0.0
0.5
1.01-特异度单模态US 影像组学模型单模态SWE 影像组学模型双模态影像组学模型B
图3
训练集（A ）和验证集（B ）中各影像组学模型诊断乳腺癌腋窝淋巴
结转移的ROC 曲线图
0.40.30.20.10.0
净收益
0%
25%
50%75%
100%
阈概率
全部进行ALND 或SLNB 全部不处理
单模态US 影像组学模型单模态SWE 影像组学模型双模态影像组学模型
A
0.30.20.10.0
东部战区在哪净收益
0%25%
50%75%100%
阈概率
全部进行ALND 或SLNB 全部不处理
单模态US 影像组学模型单模态SWE 影像组学模型双模态影像组学模型
B
图4
训练集（A ）和验证集（B ）中各影像组学模型决策曲线图
训练集及验证集中各模型的决策曲线显示，应用
双模态影像组学模型所获得的净收益在较为宽泛的阈概率范围内均高于单模态US 、SWE 影像组学模型。
见图4。校准曲线显示，应用双模态影像组学模型预测腋窝淋巴结转移结果与实际结果具有较高的一致性。见图5。
讨论
US 因可动态观察、无创、便捷等优点，在评估淋巴
结状态方面具有重要的临床价值，是目前临床最常用的诊断淋巴结转移的方法之一。研究［6，13］
发现部分US
图像特征（如病灶大小、边界、距皮肤深度等）与乳腺癌腋窝淋巴结转移具有相关性，但仅依据US 图
像特征
诊断淋巴结转移状态的效能较低（AUC 为0.585~0.719）。SWE 作为一种检测组织硬度的新技术，在鉴别乳腺病变良恶性方面显示出良好的应用前景［14］。乳腺癌灶的硬度是腋窝淋巴结转移的预测因素，其硬
度越高，转移可能性越大，但其预测效能也不尽人意
（AUC 为0.759）［15］
。目前基于患者临床指标评估淋巴
结转移的研究较多，但其诊断效能也因脱离图像特征
而受到限制（AUC 为0.664~0.742）［16］
。影像组学作为
一种快速发展的精准医疗方法，能从影像图像中提取

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