新冠病毒Omicron_变异毒株的研究进展与展望
引起新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus
2,SARS-CoV-2)在其传播的3年多时间内已经衍生出许多变异毒株，其Omicron 变异毒株(编号B.1.1.529)在2021年11月于南非豪登省首次发现,
DOI:10.16605/jki.1007-7847.2022.06.0157
新冠病毒Omicron 变异毒株的研究进展与展望
蔡雨豪1,2，张婷婷1,3*，程扬健1,3*
(1.福州大学先进制造学院，中国福建泉州362251;2.福州大学海洋学院，中国福建泉州362251;3.晋江市福大科教
园区发展中心，中国福建泉州362251)
摘
要：引发新型冠状病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe
acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)已经在全世界大规模传播了3年，并衍生出许多变异毒株。目前，在全球造成大规模传播的Omicron 变异毒株具有极高传染性和较低毒性的特点，并已经演变出BA.4、BA.5、XBB 等亚型，其对疫苗引发的免疫具有逃逸性，但疫苗加强针的施打可恢复一定程度的中和能力。针对Omicron 变异毒株的新代疫苗和药物正陆续问世，为人类提供了新的抵御措施和方法。本文对Omi-cron 变异毒株的特征、人体的免疫机制、现今疫苗和药物的研发以及感染后遗症问题进行了总结和浅析，并对未来应对SARS-CoV-2的方式提出了建议。
关键词:Omicron 变异毒株；严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)；免疫系统；疫苗和药物；后遗症中图分类号:Q939.9,R511
文献标志码:A
文章编号:1007-7847(2023)03-0210-07
Research Progress and Prospect of SARS-CoV-2Omicron
Subvariants
CAI Yuhao 1,2,ZHANG Tingting 1,3*,CHENG Yangjian 1,3*
(1.School of Advanced Manufacturing ,Fuzhou University ,Quanzhou 362251,Fujian ,China ;2.School of Ocean ,Fuzhou
University ,Quanzhou 362251,Fujian ,China ;3.Fuzhou University Science and Education Park Development Center of Jinjiang ,
Quanzhou 362251,Fujian ,China )
Abstract:Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2),which causes corona virus disea-se 2019(COVID-19),has been widely spread around the world for three years,and has spawned many va-riants.At present,the Omicron variant,which causes large-scale transmission in the world,has the charac-teristics of high infectivity and low toxicity,and has evolved into BA.4,BA.5,XBB and other subvariants.These strains can escape the vaccine-induced immunity,but neutralizing capacity elicited by vaccination can be restored to a certain degree by a booster dose.New vaccines and therapeutic drugs against the Omi-cron variant are available,providing better immunity and treatment methods for humans.This article sum-marized and analyzed the characteristics of Omicron strains,human immune mechanism against the infec-tion,current vaccine and drug development,and COVID-19sequelae.It also made suggestions on how to cope with SARS-CoV-2in the future.
Key words:Omicron variant;severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2);immune sys -tem;vaccine and drug;sequela
（Life Science Research ，2023，27（3）：210-216）
收稿日期:2022-06-15；修回日期:2023-03-02；网络首发日期:2023-04-06
基金项目：福建省自然科学基金项目(2019J01246)；泉州市科技计划项目(2021N040,2019N118S)；福建省中青年教师教育科研项目(JAT220031)作者简介：蔡雨豪(2000—)，男，福建松溪人，学生;*通信作者：张婷婷(1991—)，女，黑龙江鸡西人，博士，讲师，主要从事分子生物学和细胞生物学研究,E-mail:*****************；程扬健(1975—)，男，福建福州人，博士，教授，主要从事环境生物化学和微生物学研究,E-mail:*************** 。
第27卷第3期生命科学研究Vol.27No.32023年6月
Life Science Research Jun.2023
·新冠专栏·
第3期
蔡雨豪等：新冠病毒Omicron 变异毒株的研究进展与展望
图1SARS-CoV-2侵入细胞的方式[本图使用MedPeer (dpeer)绘制]
1:SARS-CoV-2与受体ACE2结合;2:TMPRSS2切割刺突蛋白;3：病毒RNA 释放并经通道进入细胞。Fig.1Cell invasion by SARS-CoV-2[Drawn using MedPeer (dpeer)]
1:SARS-CoV-2binds to ACE2;2:TMPRSS2cleaves the spike protein;3:A channel forms and the viral RNA is released into the cell.
随后被世界卫生组织列为关切变异毒株(variant
of concern,VOC)[1-2]。此前,Alpha 、Beta 和Delta 等
VOC 已在全世界有过广泛传播的情形，给人类社会带来了严重的影响。现今Omicron 变异毒株强势来袭，已成为全世界最主要的盛行变异毒株。然而，病毒还在持续变异中，目前Omicron 变异毒株谱系下的多种亚型病毒已经出现，如BA.1、BA.2、BA.4、BA.5、XBB 等。随着疫情防控进入全新阶段以及病毒的不断变异，对Omicron 变异毒株开展跟踪研究以及增强众对Omicron 变异毒株的了解变得更加重要。
1Omicron 致病机理
1.1Omicron 变异毒株侵入人体的途径
冠状病毒为单链RNA 病毒，其基因组大小约为30kb [3]，是RNA 病毒中基因组最大的病毒[4]。SARS-CoV-2病毒通过其刺突蛋白的受体结合结构域(receptor binding domain,RBD)与人体的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)受体结合，从而进入人体细胞[5-7]。RBD 与ACE2的结合会改变病毒刺突蛋白的构象，此时人体细胞的跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine 2,TMPRSS2)就会切割刺突蛋白上暴露的S2亚基位点，从而形成通道使病毒进入细胞[8](图1)。
但是，近期研究显示Omicron 变异毒株与人受体ACE2结合之后并没有利用TMPRSS2蛋白酶侵入细胞[9]，这是由于Omicron 刺突蛋白存在多个蛋白酶切割位点的突变，不再容易结合到TM -
PRSS2蛋白酶上。Omicron 变异毒株与ACE2的结合体是利用吞噬作用形成核内体(endosome)后进入细胞(图2)，并且刺突蛋白被组织蛋白酶L (ca-thepsin L)切割形成通道，释放病毒基因组。这样的侵入方式使Omicron 变异毒株能够不利用TM -PRSS2，进而感染更多种类的细胞。
1.2Omicron 变异毒株的特征
Omicron 变异毒株的基因序列与先前的变异毒株相比存在明显的差异[10]，其刺突蛋白包含至少32个变化[11](图3)。如此多的变化是之前的变异毒
株所没有的，这些刺突蛋白上的变异使得其更容易与人体的ACE2结合，提升了其感染能力。热动
力学研究结果显示,Omicron 变异毒株的RBD 很不稳定，刺突蛋白结构更容易转变为开放形态[12]，这增强了其与ACE2的相互作用。至于病毒变异的主要原因，研究者们有一定的推测：一方面，当病毒感染免疫缺陷的患者时，其会在患者体内存活较长时间，故容易产生突变；另一方面，病毒也可能在动物种中进化，从而产生变异[13-14]。1.3Omicron 的高传染力与低致病性
从全球数据来看,Omicron 变异毒株的传播导致感染人数激增，但大多数国家感染后的死亡率维持在低水准。一些研究表明了Omicron 变异毒株导致大规模传播的原因，也揭示了其低毒性的特点。Hui 等[15]分别用不同变异毒株感染支气管细胞和肺部细胞，发现在支气管细胞中,Omi-cron 毒株的感染力是Delta 毒株的70多倍，但在肺部细胞,Omicron 变异毒株的感染力比原始毒株低。Halfmann 等[16]发现，当Omicron 感染具有人
SARS-CoV-2
Spike protein
ACE2ACE2
TMPRSS2
1
2
3
SARS-CoV-2
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生命科学研究2023年
图2SARS-CoV-2Omicron变异毒株侵入细胞的方式[本图使用dpeer)绘制]
1:SARS-CoV-2Omicron与受体ACE2结合;2:Omicron变异毒株通过核内体形式进入细胞;3:Omicron变异毒株通过组织蛋白酶L等作用释放RNA。
Fig.2Cell invasion by SARS-CoV-2Omicron variant[Drawn using dpeer)]
1:SARS-CoV-2Omicron variant binds to ACE2;2:The virus enters the cell through an endosome;3:The viral RNA is re-leased into the cell with the help of cathepsin L.
图3Omicron变异毒株的刺突蛋白突变位点(本图使用Microsoft PowerPoint绘制)
图中包含Omicron BA.1~BA.5相较于原始毒株(Wuhan-Hu-1)序列的共有突变位点，以及这5个毒株各自独有的突变位点。NTD:N端结构域;RBD：受体结合结构域;RBM：受体结合基序;SD1、SD2：亚结构域1和2。
Fig.3Spike protein mutation sites of Omicron subvariants(Drawn using Microsoft PowerPoint)
The figure shows shared mutations of Omicron BA.1~BA.5strains and additional mutations of each strain,compared to the origi-nal strain(Wuhan-Hu-1)sequence.NTD:N-terminal domain;RBD:Receptor binding domain;RBM:Receptor binding motif; SD1,SD2:Subdomains1and2.
ACE2受体的转基因仓鼠时，仓鼠并没有因为感染病毒而体重下降。Shuai等[17]发现,Omicron在呼吸道中的复制水平比起其他毒株有所降低，并且在动物实验中也仅引发了更轻微的肺部炎症。这些实验结果表明,Omicron侵入支气管细胞的能力比以往毒株更强，但同时侵入肺部的能力比以往毒株降低，解释了现今感染者中肺部疾病或重症疾病的概率较低的原因。正如前文所述,Omi-cron变异毒株刺突蛋白的众多突变使其难以与TMPRSS2作用，并且由于TMPRSS2在呼吸道的表达较低，在肺部的表达较高，因此Omicron更倾向于侵入呼吸道细胞，其侵入肺部的能力降低，带来肺炎等症状的可能性随之降低[18]。
2人体免疫机制
2.1固有免疫
人体免疫系统有固有免疫和适应性免疫两种。当SARS-CoV-2感染人体细胞后，机体首先
BA.4BA.5
BA.3 BA.2
BA.1
Shared mutations
A83V NSP6
T19I L24S
△25-27
T95I A67V
△69-70
△143-145
L452R
F486V
Q493
V231G
S371F
T376A
△L212/L212I
Ins214EPE
S371L
D405N
R408S
G446S
G496S T547K
G142D G339D
S373P
S375F
K417N,N440K,
S477N,T478K,
E484A,Q493R,
Q498R,N501Y,
Y505H
D614G
H655Y
N679K
P681H
N856K
L981F
N764K
D796Y
Q954H
N969K
Spike protein
SARS-CoV-2
SARS-CoV-2
ACE2
1
2
3
Endosome
Cathepsin L
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第3期
图4药物抑制SARS-CoV-2入侵的几种主要作用靶位[本图使用MedPeer (dpeer)绘制]
1：抑制SARS-CoV-2与受体结合;2：抑制吞噬作用的发生;3：抑制蛋白酶的作用;4：抑制膜的融合和RNA 释放;5：抑制SARS-CoV-2的复制。
Fig.4Several main targets for drug inhibition of SARS-CoV-2invasion [Drawn using MedPeer (dpeer)]
1:Inhibition of virus binding to the receptor;2:Inhibition of phagocytosis;3:Inhibition of protease;4:Inhibition of membrane fusion and RNA release;5:Inhibition of viral replication.
被启动的是固有免疫机制，其次通过激活炎症反
应来抵御病毒入侵[19]。由于SARS-CoV-2是RNA 病毒，一旦其进入人体，人体内的Toll 样受体(Toll-like receptor,TLR)3、7、8等识别受体就会
对病毒进行识别，并激活干扰素(interferon,IFN)的产生，激活炎症小体，进而释放白细胞介素(in-
terleukin,IL)-1茁，经过一系列反应后，自然杀伤细胞(natural killer cell,NK cell)破坏被病毒感染的细胞并抑制病毒的进一步复制和增殖[20]。2.2适应性免疫
机体的另一部分免疫机制是适应性免疫。当SARS-CoV-2进入细胞之后，机体从不同路径进行适应性免
疫反应。一方面，病毒蛋白被Ⅰ类主要组织相容性复合体(major histocompatibility com-plex Ⅰ,MHC Ⅰ)呈递给CD8+T 细胞并使其激活。CD8+T 细胞在抵御SARS-CoV-2中起到关键作用，其通过克隆扩张产生效应T 细胞和记忆T 细胞[21-22]，进而释放毒素，裂解被病毒感染的细胞，以抵御病毒[23]。
另一方面,Ⅱ类主要组织相容性复合体(ma-jor histocompatibility complex Ⅱ,MHC Ⅱ)将病毒蛋白呈递给CD4+T 细胞并使其激活，产生辅助性T 细胞(T helper cell,Th cell)等。不同的辅助性T 细胞有着不同的作用，其中Th1可以刺激B 细胞免疫途径，产生更有杀伤力的浆细胞[24]。同时,B 细胞也可直接识别病毒的存在，产生可以分泌抗体的浆细胞，并在辅助性T 细胞的帮助下选择性利用抗体以消除病毒[21,25]。研究表明，不同的
SARS-CoV-2变异毒株由于其RBD 的突变，会在一定程度上降低抗体对病毒的中和能力[26-27]，不过人体免疫机制在面对变异毒株时仍能产生抗体[28]，且在施打疫苗后抗体的中和能力会得到一定程度的恢复。
3疫苗、性抗体药物与感染后遗症研究
3.1Omicron 逃避疫苗和性抗体药物的作用
目前，已有众多针对SARS-CoV-2的疫苗得到授权并上市[29]，但Omicron 变异毒株RBD 位点的多处变
异很大程度上降低了疫苗的保护力[30]。Lu 等[31]利用BNT162b2疫苗(美国Pfizer 公司和德国BioNTech 公司)和CoronaVac 疫苗(北京科兴中维生物技术有限公司)接种者的血清，就两种疫苗对Omicron 变异毒株的中和作用进行了研究，发现Omicron 变异毒株对于疫苗的免疫有显著的逃逸性。Planas 等[11]提取了接种过疫苗个体的血清，并检测和比对了血清对不同毒株的中和活性，结果显示，血清对Omicron 变异毒株的中和活性分别是原始毒株的1/18和Delta 变异毒株的1/6。
性抗体药物可通过抑制SARS-CoV-2与ACE2等病毒侵入细胞的关键受体的结合[32]，抑制吞噬作用的发生，抑制蛋白酶的作用，抑制膜的融合和RNA 释放，或是抑制SARS-CoV-2的复制等方式，有效降低病毒的侵入能力(图4)，但研究显示Omicron 变异毒株能够逃避多数性抗体药物的作用。Liu 等[33]研究了REGN10987、
SARS-CoV-2
SARS-CoV-2
ACE2
1
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3
4
5
蔡雨豪等：新冠病毒Omicron 变异毒株的研究进展与展望
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生命科学研究圆园23年
REGN10933和COV2-2196等19种具有代表性的抗体对Omicron变异毒株的中和作用，结果显示仅S309、BRII-198抗体是有效的。Cao等[34]研究了9种获紧急授权的单抗药物对Omicron变异毒株的作用，发现礼来、再生元等企业制造的联合抗体药物都出现了一定的失效情况，其中只有Vir-7831与DXP-604两种抗体起作用。此外, Omi-cron的亚型变异毒株也对大多数性抗体表现出逃避性。在Iketani等[35]的研究中，仅LY-COV1404抗体能对Omicron的所有亚型变异毒株产生充分的作用。
3.2疫苗加强针的作用
随着Omicron的流行，疫苗加强针接种计划变得十分重要。Gruell等[36]的研究显示,mRNA疫苗BNT162b2加强针能明显提高抗体对Omicron 的中和能力。Costa Clemens等[37]发现，利用不同种类疫苗作为第三剂加强针接种后，血清对Omicron 的中和活性均有提高；该研究还指出，使用异源疫苗作为加强针接种能产生更高的中和活性。
在全球感染数据中可以发现,Omicron能够在完整接种两剂或三剂疫苗的人中造成突破性的感染；不过，中重症患者或死亡患者的占比一直处在一个较低水准。Liu等[38]发现，疫苗接种者感染Omicron变异毒株时产生的特异性CD8+T细胞反应水平较高,CD4+T细胞也是如此。因此，疫苗对于不同变异毒株仍然能起到一定的免疫效果。相关研究表明，接种过疫苗的Omicron变异毒株感染者，其血清能有效中和Omicron以及其他SARS-CoV-2变异毒株的抗体[39]。综上可知，现有数据和研究都表明了疫苗施打的必要性，同时也给针对Omicron的疫苗研发带来了新方向。3.3新疫苗与新药物的开发
如前文所述,Omicron变异毒株的出现导致先前开发的许多性抗体药物失效，现有疫苗的效果也有所下滑，再加上感染者的激增，研发新疫苗与新药物迫在眉睫。
目前，针对Omicron等新变异毒株的疫苗制备正不断取得进展，针对较新的亚型变异毒株BA.4、BA.5的二价疫苗已经问世，并在全世界进行施打。同时,Cohen等[40]正在研发新一代纳米疫苗，该疫苗能够同时预防COVID-19、中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)和严重急性呼吸综合征(s
evere acute respiratory syndro-me,SARS)等多种冠状病毒传染病。Tai等[41]报道了一种增强免疫原性的融合式疫苗制备方案，其用铁蛋白-Omicron变异毒株的RBD二聚体蛋白
(FNP-Fc-RBD Omicron)进行融合制成疫苗，发现此疫苗对Omicron变异毒株，甚至原始毒株以及Alpha、Delta等VOC，都有很好的中和活性。此疫苗可自由组合、快速制备，为将来的疫苗研制提供了帮助。
由于新毒株的出现，新疗法的需求变得更多。已有研究表明许多强大的药物组合有能力对抗新变异毒株[42]。Yin等[12]指出,JMB2002抗体与Omicron刺突蛋白的结合力相当高，能够阻碍病毒与人ACE2受体的结合，且会以一种新的构象与Omicron刺突蛋白作用，在抑制Omicron复制方面起到重要作用，这给未来新冠药物的研发带来了新的方向。此外,Wong等[43]发现，缺乏前列腺素D2受体(prostaglandin D2receptor,PTGDR)或磷脂酶PLA2G2D(phospholipase A2group2D)表达的中年小鼠几乎可完全免于SARS-CoV-2感染引起的死亡，而且PTGDR拮抗药物(asapiprant)可以有效保护感染SARS-CoV-2的老年小鼠，使其免受致命疾病的影响。尽管Omicron的致死率很低，但由于自身免疫系统的老化[44]，老年人成为了受Omicron影响最为严重的体，而此药物的出现，给老年人体带来了曙光。
3.4感染后遗症问题
目前，随着病毒的进一步变异和疫苗的保护作用,Omicron变异毒株感染者的重症率和死亡率已大幅降低，
大众所关注的更多在于感染后的后遗症问题，也就是所谓的“长新冠”问题。相关研究和调查显示，几乎每8名SARS-CoV-2感染者就有1人在患病后的几个月内，出现嗅觉丧失、脱发或性欲减退等不同的“长新冠”症状[45-46]，甚至包括COVID-19轻症患者在内；而且，感染后患者出现深静脉血栓、肺栓塞和出血的风险显著增加[47]。尽管人们对后遗症依然存有疑虑，但近期研究显示，无症状COVID-19患者不会出现“长新冠”症状，感染之前接种过疫苗的患者出现一些后遗症的可能性也很低[48]，这无疑再一次强调了施打疫苗的重要性。
4总结及展望
Omicron及其亚型变异毒株已在全球引发大规模感染，且SARS-CoV-2病毒的变异仍然在继续，除了已经广泛传播的Omicron BA.2、BA.4、BA.5
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