复方丹参口溶膜剂制备工艺研究
31 Journal of China Prescription Drug  Vol.19 No.8·制药研究·
复方丹参方是现代中药复方，自1975年开始研制以来复方丹参方被制成多种剂型，包括片剂、胶囊、滴丸、水丸、微丸、颗粒、浓缩丸、合剂、气雾剂等剂型[1]。中药膜剂是中药制剂的一个新兴领域[2]，其制备简单，剂型释放可控方便，且作为中药膜剂，其生物利用度高、不良反应小，携带方便，无须冲调即可食用。目前国外已经上市了多个膜剂产品[3]，每年产销额数十亿美元。因此，中药膜剂具有广泛的开发应用前景。本文选取PVA17-88和CMC-Na搭配作为成膜材料，以甘油为增塑剂，并通过采用正交试验优选最佳处方，制备得到性能较好的复方丹参口溶膜。
1 仪器与试药
1.1仪器
电热恒温水浴锅（上海齐欣科学仪器有限公司），Sartorius CP225D万分之一分析天平（德国Sartorius公司），SQP-PRAC-TUM224-1CN十万分之一分析天平[奥多利斯科学仪器（北京）有限公司]，超声波清洗仪（江苏省昆山市仪器厂），TGL-16G离心机（上海安亭科学仪器厂），Agilent1260 高效液相谱仪（美国安捷伦公司制造）；谱柱Thermo ODS-2 Hypersil（250 mm×4.6 mm，5μm）。
1.2试药
人参皂苷Rg1（批号110703-200425），人参皂苷Re（批号110754-200822），人参皂苷Rb1（批号110704-200420），三
七皂苷R1（ 批号110745-200312）对照品，均由中国食品药品检定研究院提供。丹参（广西仙茱中药科技有限公司），三七（云南国贺药业有限公司），冰片（福建青松股份有限公司），以上药材经由广西中医药大学药用植物教研室梁子宁教授鉴别，丹参为唇形科植物鼠尾草属Salvia miltiorrhiza Bge的根，三七为五加科植物三七Panax notoginseng （Burk.） F. H. Chen的干燥根，冰片为龙脑Borneolum Syntheticum的加工品，符合2015版《中国药典》药材要求。聚乙烯醇1788（PVA17-88）（上海启辰化工有限公司，批号20150511129），羧甲基纤维素钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20151019）。乙腈为谱纯（ Dikma）赛默飞世尔科技（中国）有限公司生产，水为超纯水，其他试剂均为分析纯。
2 复方丹参口溶膜制备
2.1 药材提取方法
按处方比例取丹参、三七、冰片3味药，其中丹参加乙醇加热回流1.5 h，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50% 乙醇加热回流1.5 h，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2 h，煎液滤过，滤液浓缩至适量。三七加70%乙醇加热回流3次，每次1.5 h，提取液回收浓缩至适量，与丹参醇提液，水提液合并，浓缩成浸膏（1 g浸膏约相当于药材2.20 g），备用。冰片用适量乙醇溶解，备用。
3 复方丹参口溶膜的制备与优化
3.1 制备方法
取聚乙烯醇PVA17-88及羧甲基纤维素钠CMC-Na，加入85%乙醇溶液中浸泡24 h，滤去乙醇，再置于蒸馏水中浸泡24 h，在水浴锅中加热同时搅拌至90℃左右， 使聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠全部溶解，同时加入甘油、“2.1药材提取方法”中制备好的复方丹参提取物浸膏（0.8 g/片）和乙醇溶解的冰片， 搅拌均匀， 并将所得液体脱尽气泡， 将混合液均匀涂抹于洁净的玻璃板上，常温静置起膜，切割成膜剂。
3.2 正交设计
以聚乙烯醇PVA17-88、羧甲基纤维素钠、甘油为成膜材料的基本处方，按照“3.1”中制备方法，每个实验组加入相同量复方丹参提取物及冰片，采用正交试验优选的方法进行试验，试验共设3个因素，每个因素设3个水平。具体方案见表1。
表1：正交设计L9（34）方案
水平
A B C
PVA17-88（g）CMC-Na（g）GL（g）1525
215415
325625
注：药材提取物含量为40 g
3.3处方评分要求及实验方法
3.3.1口溶膜成膜时间实验
按表2的正交试验设计，制备复方丹参口溶膜，记录各处方工艺的成膜时间。
3.3.2 外观观察实验
正交设计采用综合评分法，分析PVA17-88、CMC-Na、甘油含量对成膜时间、外观性状（ 均匀度40 分，泽30 分，气泡数目30 分，总计100 分）、柔韧度和厚度（柔韧度50分，厚度50分，总计100分）、溶解时间的影响，进行处方优化。取按表2的正
复方丹参口溶膜剂制备工艺研究
刁宇1，肖刚2＊，刘玉婷3
（1 右江民族医学院，广西百 533000；2 右江民族医学院药学院，广西百 533000；
3 右江民族医学院药学院，广西百 533000）
【摘要】目的 制备具有良好性质的复方丹参口溶膜。方法 以复方丹参口溶膜的成膜时间、外观性状、韧度和厚度、溶解时间为指标，通过正交试验进行处方优化，考察PVA17-88、CMC-Na及甘油的用量。结果 正交试验结果表明，以15%PVA17-88、2%CMC-Na、15%甘油为处方的复方丹参口溶膜剂具有良好的性质。结论 该方法制备复方丹参口溶膜具有良好性质。
【关键词】复方丹参；口溶膜剂；制备工艺
Preparation of Fufang Danshen oral dissolvable films（ODF）DIAO Yu*， XIAO Gang， LIU Yu-ting. *YouJiang Medical University for Nationalities，Baise 533000， China.
【Abstract】Objective To prepare the Fufang Danshen Oral Dissolvable Films（ODF）with good properties. Methods The Danshen ODF formation time， film appearance， flexibility and thickness， film dissolution time were selected as indexes， the amount of PVA17-88， CMC-Na and GL were explored as factors. Screening Film forming material and optimize the formulation through the orthogonal test. Results The optimal formulation of compound Danshen ODF is 15%PVA17-88，2%CMC-Na， 15%GL. Conclusion The Compound Danshen ODF made of optimal formulation of 15%PVA17-88， 2%CMC-Na， 15%GL showed high quality.
【Key words】 Fufang Danshen； Oral dissolvable films； Preparation
＊通信作者：肖刚，Email：***************
32中国处方药  第19卷  第8期·制药研究·
交试验设计制得的各样品膜剂各一组，每组3片（5 cm×4 cm）标号标记，对各处方的膜剂的均匀度、泽、含气泡数目进行观察比较，最终取平均分。均匀度标准为，截取单位面积的膜片，观察是否有团块、结节，按照多寡分为高、中、低三档评分；泽标准为，截取单位面积膜片，置于白纸上，观察其颜深浅、颜均一性等分为高、中、低三档评分；气泡数标准为，截取单位面积膜片，统计气泡数目、评分与气泡数成反比，高、中、低三档评分。
3.3.3 膜韧性及厚度实验
取出各个处方成膜后的膜剂样品（5 cm×4 cm）各一组，每组3片。取出后放至室温，用夹子固定一端（5 cm端），另一端夹住均匀拉伸，并用直尺随行测量长度，直至膜片断开，读取长度，计算拉伸长度，比较原始长度5 cm，得到倍数，即为膜韧性，每组测定2 次，取平均值；膜剂厚度使用游标卡尺进行测量，每组测2次，取平均值。测量值按照9组排名的顺序，膜韧度排名用n表示，膜厚度排名用m表示，柔韧度和厚度评分＝（n×9/10 ×50＋m×9/10×50）。
3.3.4 溶解性实验
取各个成膜后的膜剂样品各一组，每组3片，加入到装有30 ml 37℃纯水的烧杯中，烧杯浸在37℃水浴锅中恒温，振摇，分别记录各个膜剂完全溶解的时间，取均值。测量换算公式为Y＝1.420X2 - 29.46X＋ 191.0 （Y为评分值，X为测量值）。
方差分析结果显示，PVA17-88、CMC-Na和甘油含量对各指标影响有显著性差异，PVA17-88的P值＜0.05，即A因素对实验结果影响显著，CMC-Na＜0.10和甘油＜0.10，即B，C因素对实验结果有一定影响。因此，A为主要因素，B和C为次要因素，详见表3。
表3：正交试验方差分析结果
因素偏差平方和自由度F值P 值PVA17-88500.6672  3.461＜0.05 CMC-Na288.0002  1.991＜0.10 GL130.66720.903＜0.10误差144.672
注：F0.10（2，2）＝ 9， F0.05（2，2）＝19， F0.01（2，2）＝99
通过直观分析，最佳工艺组合为成膜时间：A2B1C1，外观性状：A2B1C3，韧度和厚度：A1B2C2或A2B2C2，溶解时间：A2B1C2。从最高得分来看，正交设计所得最佳工艺为A2B1C2。具体方案为15%PVA17-88，2%CMC-Na， 15%甘油。
3.4 验证试验
按正交试验得到的最佳处方工艺，制备三组口溶膜剂（每组100片），进行验证试验。结果见表4。验证试验结果表明，正交优化所得处方性质较好。
表4：正交试验验证试验
验证组成膜时间（h）外观性状膜韧性及厚度溶解时间（min）综合评分20170101  4.5095  1.8/0.3  3.596.00 20170102  4.23100  2.0/0.4  3.895.38 20170103  4.3595  2.0/0.3  3.598.05
经以上制备工艺研究，确定以40%复方丹参提取物、1%冰片、15%PVA17-88，2%CMC-Na，15%甘油为复方丹参口溶膜的
表2：正交试验L9（34）直观分析结果
实验组PVA17-88CMC-Na GL a b c d综合
评分
成膜时间[h（分）]外观性状评价膜韧性/厚度[N（分）]溶解时间[min（分）]
1111  5.20（86）75  1.5/0.29（60）7.23（53）69 2122  6.41（70）70  1.4/0.16（79）7.55（51）68 31338.50（53）75  1.0/0.32（46）10.07（38）53 4212  4.5（100）100  1.8/0.30（64）  3.83（100）91 52237.50（60）90  1.9/0.35（62）  6.57（58）68 6231  5.50（81）90  2.4/0.47（67）  3.89（98）84 7313  6.00（75）95  2.4/0.35（73）  3.88（99）86 8321  4.83（93）90  2.0/0.53（56）  6.58（58）74 9332  6.50（69）85  1.7/0.67（47）  4.33（88）72
成膜时间k169.66787.00086.667 k280.33374.33379.667 k379.00067.66762.667
R110.66619.33324.000
外观性状k173.33390.00085.000 k293.33383.33385.000 k390.00083.33386.667
R220.000  6.667  1.667
柔韧度和厚度k165.66761.00056.333 k265.66763.33373.000 k353.33360.33355.333
R312.334  3.00017.667
溶解性k147.33384.00069.667 k285.33355.66779.667 k381.66774.66765.000
R438.00028.33314.667
综合评分k163.33382.00075.667 k281.00070.00077.000 k377.33369.66769.000
R517.66712.3338.000
注：指标归一值得分a ＝ a min/a× 100，b＝b，c ＝ （c1 /c max＋c2min/c2）×50，d ＝ d min/d × 100； 综合评分 ＝ （a＋ b ＋ c＋d） /4；a min为成膜时间最小值，a为成膜时间；c为韧度和厚度总得分，c max为韧度最大值，c1为韧度倍数，c2min为膜剂厚度最小值，c2为膜剂厚度；d min为溶解时间最小值，d为溶解时间
33 Journal of China Prescription Drug  Vol.19 No.8·制药研究·
克拉霉素属14元环大环内酯类抗生素，作用机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌。克拉霉素对革兰阳性菌如金黄葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋病双球菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用。此外对支原体也有抑制作用。目前该产品已在全球50多个国家上市，市场用量稳步增长，并在临床中发挥了重要作用。
克拉霉素不溶于水，制成普通片剂或胶囊剂存在着崩解速度慢的缺点，对药物的吸收有一定的影响，而制成分散片后可以提高其生物利用度。将克拉霉素制成分散片后在水中能迅速崩解并均匀分散，并且其服用方式具有多样性，可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。因此，研究出一种工艺简单，易于操作，并且崩解速度快，生物利用度高的产品具有重要的价值和广阔的市场前景。本次实验研究，将药品分散均匀度作为主要考察指标，采用正交试验法优化克拉霉素分散片处方中辅料比例，并测量该药物分散片的体外溶出度。
1  仪器与材料
仪器：Agilent1260II高效液相谱仪（厂家：安捷伦科技有限公司）、708DS溶出仪（厂家：安捷伦科技有限公司）、HB43-S卤素水分测定仪（厂家：梅特勒）、ZB-1E智能崩解仪（厂家：天津天大天发科技有限公司）、ZP10A旋转式压片机（厂家：北京新龙立科技有限公司）、GTM-50GTM气流粉碎机（厂家：宜兴精新粉体设备科技有限公司）、FBL-7.5制粒包衣机（厂家：重庆瀚威迪科技有限公司）。
材料：交联羧甲基纤维素钠[厂家：FMC Biopolymer（美国）]、微晶纤维素[产地：FMC Biopolymer（美国）]、十二烷基硫酸钠（厂家：湖南尔康制药股份有限公司）、聚乙烯吡络烷酮（产地：湖州展望药业有限公司）、微粉硅胶（产地：美国CABOT公司）。
2 方法与结果
2.1 药物粒度和辅助剂种类
①药物粒度：FDA（食品药品监督管理局）将克拉霉素归为生物药剂学分类系统（BCS）中Ⅳ类药物，因此，原料药的粒径是影响产品溶出度的关键质量属性。对于该类药物，提高溶出度通常最有效的方法是将原料药进行微粉化处理。另外，将药物制成能够迅速崩解，并且均匀分散的制剂产品，可以提高溶出度，保证药品均匀性良好 [3-4]。②填充剂：大环内酯类药品本身具有粘性，经微粉化处理后，比表面积增大，另外该产品规格较大，在制剂中原料药占比多，如果不添加填充剂，会导致药品成型差且黏冲，采用乳糖作为药品填充剂，虽然片剂将获得较好的成型性和可压性，但是无法达到迅速崩解的效果，从而影响产品的溶出度。据资料显示，采用微晶纤维素作为药品填充剂，既可以满足分散片的各项指标，又可以达到良好的成形效果，所以本次研究选择微晶纤维素作为药品填充剂[5-6]。③黏合剂：因聚乙烯吡咯烷酮（PVP）表面具有亲水性，在进行压片后容易导致片剂水分渗入，促使片剂崩解，有利于药物的溶出。所以，本次研究选择5%PVP 乙醇溶液作为黏合剂。④崩解剂：交联羧甲基纤维素钠其特点是可压性好，崩解力强。⑤增溶剂：十二烷基硫酸钠为表面活性剂，具有增溶效果。⑥助流剂和抗粘剂：微粉硅胶，可大大改善颗粒流动性好，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出度。
2.2 克拉霉素分散片制备方法
称量：按处方量称量备料。
配制粘合剂：称取处方量的PVP，加入计算量95%乙醇，搅拌均匀制成5%的PVP的乙醇溶液，作为粘合剂。
制粒：称取处方量的克拉霉素、微晶纤维素、1/2处方量的交
克拉霉素分散片制备工艺研究
蓝美英1，徐凯1＊，曾华哲2，郑晓斌1
（1 丽珠集团丽珠制药厂，广东珠海 519090；2 海南华益泰康药业有限公司，海口 571100）
【摘要】目的 优化克拉霉素分散片制备工艺。方法 将分散均匀度作为考察指标，利用正交设计试验法，对克拉霉素分散片处方中辅料（微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶）用量进行筛选，同时对制备工艺进行相关研究。结果 利用优化后的工艺制成分散片，其各项指标经检测后全部达到标准，并且根据溶出度测试表明，利用该方法制成的分散片，可提高药物溶出度。结论 利用优化配比方式制成的克拉霉素分散片，不仅体现了分散片的各项特征，还达到了处方药物标准，为药品工艺制备提供了重要参考。
【关键词】克拉霉素分散片；制备工艺；研究
＊通信作者：徐凯，Email：***************
好的组名
最优处方。其制备方法为：取聚乙烯醇PVA17-88及羧甲基纤维素钠CMC-Na，加入85%乙醇溶液浸泡24 h， 滤去乙醇，再置于蒸馏水中浸泡24h，水浴加热，同时搅拌至90℃左右， 使聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠全部溶解，同时加入甘油、复方丹参提取物、冰片， 搅拌均匀， 并将所得液体脱尽气泡， 将混合液均匀涂抹于洁净的玻璃板上， 常温静置起膜，即得复方丹参口溶膜剂。
4 讨论
将复方丹参口溶膜剂与其他复方丹参制剂的对比，在用法上，口溶膜剂较为简便，让患者易于接受。如口服复方丹参片每次3 片，而复方口溶膜只需一片，且口溶膜的优势之处在于可含服，放在舌上即可融化。另外口溶膜剂由于体积较小，方便携带；且口溶膜的制备简便，耗能少，粉尘少，辅料少等特点，方便大量生产。
本实验选择PVA17-88是因为其水溶性较好，可以较好地溶解本方中的水溶性成分。但由于单独使用PVA17-88制作的膜剂相对较硬，服用不方便，经过参阅文献加入了CMC-Na作为粘合剂[7]，加入了甘油作为塑化剂[8]，从而改善了膜剂外观，柔软度，通过正交试验优化了处方，制得了性能良好的复方丹参口溶膜。
参考文献
[1] National Pharmacopoeia Committee. Pharmacopoeia of People Republic of China [M].Part1.Beijing： Chemical Ind
ustry Press， 2015：Appendix 1213- 1219.
[2]徐晓玲，孙蕾. 中药膜剂的现代应用进展[J]. 中南医学科学杂志，2015，43（6）：708-711.
[3] Gavaskar B， Kumar SV， Sharan G， et al. Overview on fast dissolving films[J]. Int J Pharm PharmSci， 2010， 2（Suppl3）：29.

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