中考 查分杰克说药诺贝尔奖得主DavidBaltimore曾卷⼊⼀场轰动全美的风波
作者：李杰教授
翻译：同写意团队
杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li（李杰）教授专为同写意打造的药林外史精品专栏，将讲述⼀个个药物发现背后的故事。李杰教授现为上海睿智的副总裁，先后出版了30本有机和药物化学⽅⾯的书籍以及药物发现史，其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》⼀书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖，并被翻译成中⽂出版，深受欢迎。
开设写意专栏，请联系同写意秘书处（号tongxieyimishuchu）
拉斯克奖被称为美国的“诺贝尔奖”。2021年9⽉24⽇，⼤卫·巴尔的摩被授予2021年拉斯克·克什兰医学科学特别成就奖。巴尔的摩1975年获得诺贝尔奖，是世界上最著名的⽣物学家之⼀。他最近获得的拉斯克奖⼀事提醒我：巴尔的摩教授在30多年前被不公平地卷⼊了⼀场名为“巴尔的摩案”的争议中........
这是美国科学界最不光彩的篇章之⼀。
David Baltimore（⼤卫·巴尔的摩）
01
⼀个科学家的诞⽣（钢铁是怎样炼成的）
⼤卫·巴尔的摩1938年出⽣于纽约市，⽗亲是⼀位从事服装⽣意的信正统犹太教的⼈，母亲是⼀名⼤学实验⼼理学教授。1954年，在母亲的⿎励下，巴尔的摩在缅因州巴港的杰克逊实验室度过了⼀个夏天，参加⼀个为有天赋的⾼中⽣开设的科学项⽬。
在那⾥，他遇到了斯沃斯莫尔学院的⼤四学⽣Howard Termin，对他⼴博的知识和对科学的坚定承诺表⽰钦佩。正如命运安排的那样，巴尔的摩和Termin因发现逆转录酶，共享了1975年的诺贝尔奖。
1956年，当在哈佛和斯沃斯莫尔学院之间做出选择时，巴尔的摩选择了斯沃斯莫尔，这是⼀所由费城附近的贵格会教徒创办的⼩型⽂理学院。在众多因素中，部分原因是他觉得哈佛对学术不够认真！斯沃斯莫尔是美国最左派的学院，巴尔的摩的母亲在那⾥有许多教员朋友。后来到了⼤学四年级，巴尔的摩⾃学了很多分⼦⽣物学知识，他⾃⼰教了这门课。1960年，巴尔的摩进⼊⿇省理⼯学院读研究⽣，⼀年后他转到洛克菲勒⼤学，开始研究⼀种叫做门⼽病毒的⼩⿏病毒。
这是⼀种⼩RNA病毒，是脊髓灰质炎病毒的近亲。他在被门⼽病毒感染的细胞中发现了第⼀个RNA复制酶。对于⼀个年轻的研究⽣来说，这是⼀个独特且令⼈印象深刻的发现。值得注意的是，巴尔的摩在洛克菲勒⼤学求学的18个⽉中发
年轻的研究⽣来说，这是⼀个独特且令⼈印象深刻的发现。值得注意的是，巴尔的摩在洛克菲勒⼤学求学的18个⽉中发表了10篇论⽂。除其中⼀篇之外，他是所有⽂章的主要作者。
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1963年，完成博⼠学位后，巴尔的摩在⿇省理⼯学院和阿尔伯特·爱因斯坦研究所攻读博⼠后，从事脊髓灰质炎病毒的研究。1965年，他搬到位于加州拉霍亚新成⽴的索尔克研究所，建⽴⾃⼰的独⽴实验室。在索尔克研究所，巴尔的摩和著名的雷纳托·杜尔贝科继续研究脊髓灰质炎病毒。约翰霍普⾦斯⼤学的博⼠黄爱丽以博⼠后⾝份加⼊了他的团队。黄⼥⼠出⽣于中国江西南昌，后来成为了他的妻⼦。黄⼥⼠最终升任纽约⼤学的院长。
1968年，巴尔的摩回到⿇省理⼯学院，在那⾥他开始研究另⼀种RNA病毒——⽔疱性⼝炎病毒。
02
逆转录酶的发现
20世纪50年代末，弗朗西斯·克⾥克的分⼦⽣物学中⼼法则指出，遗传信息通过转录从DAN流向RNA，然后通过翻译从RNA流向蛋⽩质。
但Howard Termin对这⼀中⼼法则表⽰怀疑。Termin在加州理⼯学院的Dulbecco⼩组进⾏研究⽣研究时，怀疑劳⽒⾁瘤病毒的RNA可以直接将遗传信息提供给细胞，使其成为肿瘤细胞。
1959年成为Wisconsin⼤学教授后，Termin提出了“前病毒假说”。他认为，RNA肿瘤病毒的单链RNA在病毒粒⼦进⼊细胞后转化为双链DNA。这是与中⼼法则背道⽽驰的。随后，他进⾏了许多实验来证明该假说。但初步研究结果还不⾜以说服许多科学家。即使在他⾃⼰的研究⼩组中，也只有⼀半的学⽣相信他是正确的。
1969年夏天，Termin在⼽登研究会上展⽰了他的⼀个实验。他提供了当时最令⼈信服的证据，证明病毒的遗传信息是从RNA复制到DNA的。当时的观众之⼀——巴尔的摩认为这个结果很有说服⼒！
美容连锁店在⿇省理⼯学院，巴尔的摩被认为是才华横溢、傲慢⾃⼤、专⼼致志的形象。他将⾃⼰的研究⽅向扩展到⽔疱性⼝炎病毒，这也是黄爱丽研究⽣时期⼯作的重点。
⽔疱性⼝炎病毒是⼀种负链RNA病毒，因此不能与细胞核糖体结合以启动蛋⽩质合成。巴尔的摩推测，病毒必须携带⼀种酶，可以将负链RNA转化为正链RNA，作为信使RNA。1970年初，巴尔的摩与黄教授和⼀名研究⽣⼀起，在⽔疱性⼝炎病毒的病毒粒⼦中，毫不费⼒地发现了⼀种复制酶。
按照逻辑，下⼀步做法是在RNA肿瘤病毒中寻酶。巴尔的摩在国家癌症研究所⼯作的⼀位朋友向他
提供了Rauscher ⼩⿏⽩⾎病病毒。因为他知道⾃⼰在寻什么，所以实验很容易进⾏：只需要⼀种洗涤剂、⼀些缓冲溶液和⼀些放射性标记的脱氧核苷酸三磷酸盐。
他还意识到这种酶只会在病毒粒⼦进⼊宿主细胞后才会出现。⼀旦有了这个想法，巴尔的摩亲⾃动⼿做了这个实验。他成功地检测出将RNA转化为DNA的酶：⼀种以RNA为模版的DNA聚合酶，后来改称为逆转录酶。这种酶可以将RNA肿瘤病毒的RNA基因组复制到DNA中，不是复制到宿主细胞中，⽽是复制到肿瘤病毒本⾝中！它⼀直存在于病毒颗粒中，等待被发现。如果知道去哪⾥，这个实验极其简单，完成实验只需要⼏个⼩时。
实验成功后，巴尔的摩⽴即打电话给Termin，因为Termin是⼗多年就前提出这个想法的⼈。有趣的是，Termin回答说，他也发现了劳⽒⾁瘤病毒粒⼦中的酶。现实⽣活中的事件往往⽐⼩说更具有戏剧性。巴尔的摩的⼿稿在1970年6⽉2⽇寄到英国著名杂志《⾃然》，Termin的⼿稿则在6⽉15⽇寄到。该杂志在6⽉27⽇的期刊上连续发表了他们的论⽂。论⽂发表的速度充分说明了他们发现的重要性。
Termin和巴尔的摩在1975年获得了诺贝尔奖，那是在他们被发现短短5年后。巴尔的摩只有37岁！他是⽣理学和医学领域最年轻的诺贝尔奖得主之⼀。
逆转录酶的发现令⼈震惊，这是现代⽣物学史上最戏剧性的事件之⼀。它颠覆了中⼼法则的含义。随着逆转录酶的发现，遗传信息从RNA到DNA的"反向"流动显然是可能发⽣的，尤其是在RNA肿瘤病毒
感染细胞时。因此，RNA肿瘤病毒开始被称为"逆转录病毒"。
他们的发现彻底改变了分⼦⽣物学，并为逆转录病毒学和癌症⽣物学奠定了基础。逆转录酶在1982年⼈类免疫缺陷病毒的发现中起了决定性作⽤。这也是基础科学研究对现实⽣活产⽣深远影响的⼀个很好的例⼦。
犹太⼈的数量如此之少，竟有这么多犹太科学家获得了诺贝尔奖。我认为这在很⼤程度上是因为有很多犹太⼈在科学领域⼯作，⽆论是出于个⼈选择还是历史原因。现在有这么多中国科学家在科学前沿领域⼯作，很多中国科学家开始获得诺贝尔奖的那⼀天将会很快到来。
03
班级意见世界上研究最多的科学论⽂
获得诺贝尔奖后，巴尔的摩于1981年⽤Jack Whitehead捐赠的1.35亿美元在⿇省理⼯学院建⽴Whitehead⽣物医学研究所。
适合春天发的朋友圈图注：Imanishi-Kari and Baltimore
1984年，巴尔的摩开始与免疫学家Thereza Imanishi-Kari合作。Imanishi-Kari于1981年加⼊⿇省理⼯
学院癌症研究中⼼，担任助理教授。1986年4⽉，他们共同发表了⼀篇题为《在含重排MU重链基因的转基因⼩⿏中内源免疫球蛋⽩基因表达模式的改变》的论⽂，他们不知道，该论⽂将成为"世界上调查最多的科学论⽂"。
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Imanishi-Kari实验室的爱尔兰博⼠后Margot O'Toole被要求扩展《细胞》论⽂的结果。虽然她最初成功了，但她很快就很难重复⾃⼰和另⼀位科学家的成果。O’Toole感到沮丧和尴尬，她抱怨结果肯定是错的，因为她⽆法复制。她特别抱怨说，Bet-1试剂并不像《细胞》杂志上的论⽂声称的那样有选择性，这实际上是⼀个合理的观点。
O’Toole到了⼀个盟友——⼀名⼼怀不满的研究⽣，曾与Imanishi-Kari发⽣过严重冲突，并发誓要进⾏报复。随着时间的推移，他们加深了彼此对Imanishi-Kari的敌意，对她的不满也不断升级。
间的推移，他们加深了彼此对Imanishi-Kari的敌意，对她的不满也不断升级。
为了回应O’Toole的投诉，⿇省理⼯学院和Tufts组建了⼀个由三名免疫学教授组成的团队，其中包括O’Toole在Tufts的博⼠导师。他们同意O’Toole的观点，即论⽂中关于Bet-1有⼀个错误，但是个⼩错误。在科学上，错误不是欺诈。因为只有⼀句话不完全正确，整篇论⽂调理清晰、令⼈印象深刻，所以没有必要进⾏修改。
两个⼥⼈之间的严重性格冲突和仇恨升级了。事情⼀件接着⼀件，因为O’Toole在实验室的时间不够长，Imanishi-Kari 对她⼤吼。后来，O’Toole成了⼀个“吹哨⼈”，开始指控Imanishi-Kari“故意歪曲数据”，这相当于科学欺诈。
通常，这种争议很容易解决，因为科学是⾃我纠正的，这就是科学的美和⼒量：科学过程中的验证，包括其他科学家的复制和扩展。如果存在欺诈，那么其他科学家就不能进⾏重复，从⽽使其名誉扫地。
但对于诺贝尔奖得主巴尔的摩来说，作为《细胞》杂志论⽂的合著者，风险是很⾼的。两名来⾃美国国⽴卫⽣研究院的普通科学家，⾃封为“欺诈终结者”的Ned Feder和Walter Stewart，也加⼊了这场争论。Feder和Stewart都不是免疫学家。巴尔的摩说，他们“绝对没有资格评价这篇论⽂的科学性”，并抱怨说他们从事“……⼀场诋毁我和我的⼯作的运动，并获取证据来⽀持他们错误的结论。”
图注：O’Toole,Fede和Stewart
政客们最喜欢的⼀件事就是宣传。来⾃密歇根州的国会议员、众议院能源和商务⼩组委员会主席John Dingell认为，这是⼀个机会，可以让他被视为打击科学欺诈的典型。这是他被视为打击科学欺诈的⼀个机会。
当然，Dingell对免疫学⼀⽆所知，并明确表⽰他⽆意学习。国会听证会成了⼀位有权势的国会议员和⼀位傲慢的诺贝尔奖得主之间摊牌的舞台。巴尔的摩如此努⼒公开⽃争的⼀个原因是为了科学，因为他不相信政府应该监管科学。巴尔的摩强烈反对政府⼲预科学研究。Dingell⼩组委员会对ImanishiKari(⼀个外国⼈，缺乏⼈脉且英语不流利，⽆法有效地为⾃⼰辩护)的攻击，深深冒犯了巴尔的摩。
Dingell似乎拥有⽆限的资源，他要求特勤局检查ImanishiKari的实验室笔记本。1991年，因为特勤局不知道科学如何运作，所以特勤局错误地断定她伪造数据，并声称她犯有“严重的科学不端⾏为”。
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