预防和糖尿病药物研究技术指导原则
预防和糖尿病药物研究技术指导原则
2008年2月 美国FDA发布草案
2009年6月 药审中心组织翻译
诺和诺德（中国）制药有限公司翻译
北核协会审核
药审中心最终核准
目录
I．前言 (1)
II．背景和目标 (2)
III．糖尿病的诊断 (3)
IV．糖尿病的临床前研发 (5)
A．1型糖尿病 (5)
B．2型糖尿病 (5)
C．胰岛素和胰岛素类似物 (6)
V．抗糖尿病的临床进展 (6)
A．试验设计和实施 (6)
1．血糖控制和糖尿病相关并发症情况合理化的最佳选择 (6)
2．1型糖尿病 (7)
3．2型糖尿病 (7)
a．作为单药的受试药研究 (8)
b．现有基础上的新药研究 (10)
B．研究评估和终点 (10)
掇
1．总体考虑 (10)
a．药代动力学 (11)
b．药效学终点和生物标记物 (12)
c．有效性终点 (12)
d．对胰岛素抵抗标记物和糖尿病并存病的影响 (12)
e．体重下降对糖尿病的影响 (13)
2．胰岛素 (13)
a．胰岛素混合制剂 (13)
b．胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注）中胰岛素的使用 (14)
c．新胰岛素类似物或胰岛素受体激动剂 (14)
d．吸入胰岛素 (15)
3．非胰岛素产品 (16)
4．预防1型糖尿病或保护新诊断1型糖尿病患者的β细胞功能 (16)
5．预防2型糖尿病 (18)
C．代谢综合征 (18)
D．研究人问题 (19)
1．儿童人 (19)
2．其他研究人 (20)
E．样本量与研究持续时间 (20)
F．上市前安全性评估 (23)
G．重要统计学问题 (24)
1．样本量 (24)
2．防止中过早退出患者的数据丢失 (24)
3．分析方法 (25)
4．图示方法 (26)
附录A：过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的临床前考虑的问题 (27)
附录B 低血糖 (30)
附录C 当前使用的药物 (31)
A. 胰岛素产品 (31)
B. 2型糖尿病的口服制剂 (32)
C. 糖尿病药物的新种类 (32)
预防和糖尿病药物研究技术指导原则
I．前言
本指导原则在美国食品和药品监督管理局（FDA）药物评价和研究中心有关糖尿病的和预防规定的范围内提供了研发药物和用生物制品的建议。本指导原则成为评审部门、制药申办者、学术团体和公众之间持续关注的焦点。1本指导原则内容结构的编排与某种特定药物或生物制品的研发项目的步骤平行。在以下的讨论中，我们简要描述了1型和2型糖尿病及其目标，探讨了临床前研究的相关问题，并为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点和适宜的人等问题提供指导原则。这些问题均适用于1型和2型糖尿病。
虽然本指导原则更多地集中在对糖尿病患者控制血糖代谢为目标的药物和蛋白质制剂的研发，但是本指导原则也同样适用于高危个体中预防糖尿病发生的产品的研发。因为预防糖尿病发生的产品研发是一个相对新的领域，有关本专题的科学指导原则将有可能成为对未来注册经验的积累。减轻和逆转通常所称的代谢综合征的其他临床和病理生理学标记的方法在本指导原则中未做陈述。
此外，我们承认有关糖尿病的和预防还有其他重要方面。然而，以下讨论超出本指导原则的范围。
z综合策略，包括饮食结构的改变和非药物干预。
z非常理想的策略，特别是以直接有效地预防器官损伤和糖尿病相关急性和慢性并发症为目标。
z除药物或用蛋白质制剂的试验方法以外的有重要意义的先进糖尿病策略，如胰腺、胰岛细胞、可以分化为产生胰岛素细胞的干细胞
的移植，以及连续监测血液或组织间液的葡萄糖水平从而通过胰岛素泵
自动调整胰岛素输注的闭环装置（或人工胰腺）。
z对于患者和医护人员来说已经具有重要意义的可以准确测量瞬时血糖、检测动态血糖和辨认以胰岛素抵抗为特征的血糖代谢参数的诊断设备
的改进。
1除了咨询该指导原则，还鼓励制药申办者与本部门联系以探讨在糖尿病药物或生物制品研制期间产生的特殊问题。FDA/NIH联合糖尿病专题讨论会于2004年3月13日、14日在马里兰州的贝塞斯达召开，内容涵盖本指导原则相关问题的学术和行业前景。
我们能够从相关评审部门和其他已有的指导原则中获得研制预防或糖尿病并发症（如：糖尿病周围神经病变）的特殊产品的建议。
本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。那些专题在ICH 行业指导原则的E8对临床
试验的总体考虑(E8 General Considerations for Clinical Trials) 和E9临床试验的统计原则(E9 Statistical Principles for Clinical Trials) 中有所陈述2。相反，本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。同测量糖化血红蛋白（HbA1c，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。HbA1c的下降直接反应血糖控制的改善。因此，对于糖尿病的短期高血糖和长期微血管并发症，HbA1c被认为是一个良好的有效替代指标。
FDA意识到糖尿病可以增加发生大血管并发症的危险，降低糖尿病患者长期心血管并发症应该成为糖尿病的重要目标。然而，在缺乏心血管不良结果信息的情况下，对于上市前试验药要建议显示降低大血管病的危险，可能会延迟许多有效降糖药物的上市，因为进展性疾病常常需要多种药物联合。在批准后规定的时间内对心血管进行长期研究可能是一个合理的方法。我们建议这些试验设计应该与FDA，或者与内分泌学和心脏病学方面的试验人员和专家探讨。这个方法不在本指导原则范围内。
FDA的指导原则文件，包括本指导原则，并非是要建立一些法定的强制责任，而是阐述当局对这些议题的当前观点，且只应当将该观点视为推荐性的建议，除非指导原则引述了专门的法规或者法定要求。当局在指导原则中所用的“应当”一词系指建议或推荐某事，而并非要求。
II．背景和目标
糖尿病患者在美国已经越来越多，最近更在世界范围内流行。预测糖尿病的发病率和致死率可以说明卫生保健费用支出的实际比例。虽然当前已有几种可用的药物（见附录C），但是FDA清楚地认识到需要新的制剂来预防和糖尿病（例如研发药物、用生物制品和医疗器械）。
2我们会定期更新指导原则。以确保您能得到指导原则的最新版本，请查看CDER的指导原则网页：v/cder/guidance/index.htm。

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