临床科研设计(详细知识点总结)
临床科研设计（1）——临床科研设计绪论
一、临床研究的概念:
二、临床研究方法学的核心
三、临床研究设计对误差的控制
四、医学统计学知识回顾
1.临床医学研究是以人为研究对象，尤其是以患者为研究对象，其最基本的出发点在于阐明疾病的病因、诊断、、预防、自然病程及其预后等方面的重要问题，从而认识疾病的本质，并进行有效防治，达到保障人类健康和促进医学科学进步的目的。
2.临床研究的共同特点：
a.个体差异大，实验条件不易控制
b.临床研究涉及医德与伦理学问题
c.临床研究的内容广泛，涉及的学科众多
3.临床研究的基本程序
科研假说：      选题
证明假说的过程：设计；观察和实验；资料整理和数据分析；总结
Note：有什么样的设计，就会对应什么样的数据分析；
      需要做什么样的分析，必须提前做好相应的设计；
4.临床研究的基本要素
研究因素；研究对象；效应指标
5.临床研究的基本原则——对照原则；随机、均衡原则；重复原则
6.研究对象分组依据
a.研究因素（队列研究、随机对照试验）
b.效应指标 (描述性研究)
c.研究对象（诊断试验、病例对照研究）
7.重复多少是合适的？
①样本量太少，不能得出有统计学的意义的结果。
②样本量太多，资金、工作量、病人来源、周期、伦理等不许可。
权衡的方法——样本量估算
8.临床研究方法学的核心
DME（design、measurement、evaluation）
设计（选题、设计）
测量（观察和实验）
评价（资料整理和数据分析、总结）
9.设计的主要内容：
•1.科研目的和理论假设的成立
•2.确立研究设计方案
•3.研究对象的选择
•4.估算合适的样本量
•5.确定研究的观察指标和观察期限
•6.确定正确的资料分析方法
•7.严格的质量保证措施
1.科研目的和理论假设的成立
a.这个过程也称之为选题和立题的过程。
b.选题的过程涉及到文献检索，查阅领域的学术进展、前人的研究基础。
c.同时要注意收集相关的参数，比如其它类似研究、本研究所用到的对照组措施的疗效资料等，为样本量估算做准备。
2.确立研究设计方案
3.研究对象的选择（诊断标准；纳入标准；排除标准）
一定诊断标准确定研究的目标人和目标人总体，按照研究设计所规定的纳入和排除标准募集合格的研究对象样本，以确保研究对象的可靠性。
4.估算合适的样本量
样本量估算的依据
(1)、具有研究指标的总体均数 、总体率 的估计值；
(2)、第Ⅰ类错误的概率 ；
(3)、第Ⅱ类错误的概率 ；
(4)、总体标准差σ；
(5)、容许误差或检验的差值δ。
5.确定研究的观察指标和观察期限
a.根据研究目的确定用于评价的指标，并制定这些指标如何测量、多长时间测量一次等。
b.观察指标及观察期限的确定，必须结合统计分析计划，进行周密考虑。
c.如果在统计分析阶段发现少收集了某些指标或某指标的某个时间点，那一切都晚了。
6.确定正确的资料分析方法
a.根据资料特征选择正确的资料分析方法。
b.这个阶段其实就是统计分析计划阶段。在思考这一部分内容的时候，要回推到前面几个部分，检查前面几个部分是否给统计分析计划提供了足够的支持。
7.严格的质量保证措施
要有控制各种偏倚和混杂的措施。
10. 测量、评价
测量是指研究者使用科学的方法和技术来发现和度量发生在环境中和人体中的某些效应。
使用敏感的、准确的测量方法和技术，对获得真实可靠的资料至关重要。
评价:研究结果的统计分析和评价
临床意义的评价
研究结果的经济学评价
研究项目的综合评价
临床医学是干什么的
11.临床科研中对误差的控制
机遇；偏倚；交互作用
（1）机遇：
由于生物个体间存在差异，即使研究者从总体中随机无偏抽样，并排除了各种偏倚，所得样本与总体的情况也不会完全一致，这种由于抽样的随机性引起的偶然的代表性误差，称为随机误差，抽样误差或者机遇。即由于非研究因素影响造成的一类不恒定的、随机变化的误差，是不能完全避免而尽量减少的误差。
影响机遇的因素：
•总体单位的标志值的差异程度
•样本单位数的多少
•抽样方法
机遇的控制方法
•增加样本例数。
•选择合适的抽样方法。
常用的概率抽样方法
单纯随机抽样
系统抽样
整抽样
分层抽样
各种抽样方法的抽样误差规律是：整抽样≥随机抽样≥系统抽样≥分层抽样。
实际问题中，常常把两种或几种抽样方法结合起来使用，如分层整随机抽样等。
单纯随机抽样
是把调查总体的全部观察单位进行编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。
随机抽样是最基本的抽样方法。优点是计算样本数字特征比较简单，缺点是要对所有观察单位编号，费时费力，实际工作困难。
在抽样设计时，还必须考虑样本容量。样本例数过少，所得指标不稳定，推断总体的精度差，检验的效能低；样本例数过多，不但造成浪费，而且给质量控制带来困难。
系统抽样
又称为机械抽样或等距抽样，是把总体观察单位按一定顺序分为 n 个部分，从第一个部分随机抽取第 k 位次的观察单位，再从其他部分中抽取相同位次的观察单位，由这些观察单位组成样本。
优点是简单易行，容易得到一个按比例分配的样本，抽样误差小于单纯随机抽样。
缺点是：①系统抽样抽取各个观察单位不是彼此独立，总体的观察单位有周期趋势或单
调增减趋势时，抽样方法会出现明显的偏性。②实际工作中，一般按单纯随机抽样方法估计其抽样误差，由于系统抽样抽取的各个观察单位不是彼此独立，因此，对抽样误差的估计只是近似的。
整抽样
是把总体 N 个观察单位分为K个“”，每个包含若干观察单位，随机抽取k个“”，用这些中的全部观察对象组成样本。
优点是便于组织，节省经费，容易控制调查质量。
缺点是当样本例数一定时，其抽样误差一般大于单纯随机抽样，这是因为样本观察单位并非广泛地散布在总体中。
为降低抽样误差，可采用增加抽取的“”数，减少“”内观察单位数的方法进行抽样，即重新划分“”组，使每个“”更小。
整抽样的抽样误差大于单纯随机抽样，需要增加样本量，一般增加 50 %左右。
分层抽样
又称分类抽样，先按总体人口学特征或影响观察值变异较大的某种特征(如年龄、性别、病情和病程等)分成若干层次，再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，合起来组成样本。
优点是减小抽样误差，不同的层可以采用不同的抽样方法，不同的层可以独立进行分析。分层增加了层内同质性，观察指标的变异减小，各层的抽样误差减小，样本含量相同时，标准误一般均小于单纯随机抽样、系统抽样和整抽样的标准误。
缺点是当研究资料各层之间的差距小时，就不需要分层抽样。一般说，当样本含量足够大时，调查患病率和相关因素，只要单纯随机抽样即可，不一定需要事先分层。但是调查结束后处理资料时，分层统计分析是必要的，这是为了控制混杂偏倚。
（2）偏倚
偏倚是指在实际观测过程中，由受试对象、研究者、仪器设备、研究方法、非实验因素影响等原因造成的有一定倾向性或规律性的误差，称为系统误差或者偏倚(bias)。例如，仪器
初始状态未调整到零，标准试剂未经校正所致的误差。其特点为：观察值有系统性、方向性、周期性的偏离真值，可以通过严格的实验设计和技术措施消除。
偏倚的分类
•选择偏倚
–由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。如病人到哪个医院就诊；不同病种有不同的入院频率；
•信息偏倚
–在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差
•混杂偏倚
–研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系
选择偏倚
•常见选择偏倚
–入院率偏倚 
–现患病例-新发病例偏倚
–检出征侯偏倚
–时间效应偏倚
–志愿者偏倚
•选择偏倚的控制
–根据研究病种特点，尽量合理地选择研究对象
–尽可能地从多家(类)医院选择研究对象
入院率偏倚
•也叫Berkson(伯克森)偏倚，当利用医院病人作为研究对象时，由于入院率的不同而导致的偏倚。不同疾病（或同一疾病的不同亚型）在某一类医院的就诊或住院率各异，其原因是多方面的，如不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等等，均可影响入院率，各种疾病的入院率不同导致研究对象某些特征上的系统差异。
•控制：尽可能采用多中心研究的方法,设置较为严格的纳入、排除标准。
现患病例-新发病例偏倚
•又称奈曼偏倚，如果调查对象选自现患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但是其中很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用；另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差。
• 控制
–研究时明确规定纳入标准为新发病例或现患病例，标准要统一。
检出征侯偏倚
•也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。
•控制
–病例包括早、中、晚期
时间效应偏倚（错误分类偏倚）
•对于肿瘤、冠心病等慢性疾病，从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。
•控制
–尽量采用敏感的疾病早期检查技术
–开展观察期充分长的纵向调查
志愿者偏倚
•有一部分人特别愿意接受调查或测试，这些人往往比较关心自身健康或自觉某种疾病，而想得到检查机会的人。他们的特征或经历不能代表目标人。由此造成的偏倚称为志愿者偏倚。
•控制
•随机原则
信息偏倚
收集资料过程中的偏倚，又称观察偏倚或测量偏倚，包括：
回忆偏倚
调查偏倚
无应答偏倚
文献偏倚：文献发表偏倚
回忆偏倚
•回忆偏倚：是指研究对象在回忆某些因素的暴露史时，由于在准确性和完整性上的差异所导致的系统误差。回忆偏倚在病例对照研究中最常见。
•倾向性:被调查者与调查员均可能有倾向性，盲法可以克服
–例如报告偏倚：亦称作说谎偏倚，研究对象有意地夸大或缩小某些信息而导致的偏倚。
•原因
–与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关。

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