基于土大黄苷定性定量检测的大黄类中药掺伪鉴定方法研究进展
陈雪「，辛杰1，2，王振1，2，张波1，2
(1.临沂大学药学院，山东临沂276005；2.山东省鲁南中药材工程技术研究中心，山东临沂276005)
摘要：大黄为临床常用中药，且处方众多，《中国药典》2015年版中共收载了153个含大黄的中药制剂。近年来，由于多种因素影响，大黄及其制剂中出现较多掺伪现象，因此，加强大黄真伪鉴定对保障临床用药安全有效具有重要意义。土大黄苷为大黄真伪鉴定指标化成分，在《中国药典》2015年版中用于大黄饮片、九味肝泰胶囊、三黄片和致康胶囊的定性鉴定，但相对于153个含大黄的制剂总量而言，其应用略显不足。另一方面而言，更多大黄制剂的检测仍有待完善。由于大黄在各制剂中的用量和制剂种类的差异，土大黄苷的检测方法也不尽相同。因此，笔者结合近20年国内外文献，对土大黄苷的定性定量检测方法与条件进行总结，为进一步推广土大黄苷在含大黄制剂真伪鉴定中的鉴定作用提供方法参考。
关键词：土大黄苷；检测；大黄；鉴定
中图分类号：R284.1文献标识码:A文章编号：2095-5375(2021)05-0334-005
doi：10.13506/jki.jpr.2021.05.011
Research progress on identification of Rhubarb based on rhapontin detection
CHEN Xue7力e7'2,WANG Zhen7'2,Zft4NG Bo7'2
(7.College of Pharmacy,Linyi[/ni^ersity,Linyi276005,China;2.Lunan Traditional Chinese Medicine
Engineering Technology Research Center of Shandong Province,Linyi276005,China)
Abstract:Rhubarb is one of the most widely used traditional Chinese medicines.As recorded in Pharmacopoeia of the People's Republic of China(2015th edtion),there are about153kinds of Chinese traditional compound medicine which contain rhubarb.However,the falsifies of rhubarb influence clinical application seriously.Rhapontin,an important identification marker,is used for the identification of crude drug of rhubarb,Jiuweigantai Capsules, Sanhuang Tablets and Chiho Capsules as recorded in Pharmacopoeia of the People's Republic of China.However,it is still insufficient for so many agents. What's more,the detection methods vary from the different amount of rhubarb and different preparations.In this paper,several detection methods of rhapontin were summarized based on domestic and foreign literatures in the past20years, which provided valuable references for further researches on the identification of rhubarb.
Key words：Rhapontin;Detection;Rhubarb; Identification
大黄为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum L.)、唐古特大黄(Rheum Balf.)或药用大黄(Rheum 眇cinale Baill.)的干燥根和根茎，具有泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄等多种功效，属于临床常用中药材之一［1］。由于大黄市场需求量及消耗量均较大，利益驱使下易出现人为掺伪现象，再者大黄为多基源植物药，且正品大黄与同属伪品大黄［如华北大黄(R.franzenbachii Munt.］、河套大黄(R.hotaoense C.Y.Cheng et Kao)、藏边大黄(R.emodii Wall.)、疏枝大黄(R.spiciforme Royle等)在性状及显微特征方面较难鉴别，也容易造成客观上的误用、错用等现象发生［2］。因此，多种因素作用下导致市售大黄药材或含大黄的中成药中出现掺伪现象，如李敏等［3］对收集自25个厂家的3种大黄饮片共计60个批次样品进行质量考察，结果发现生大黄、酒大黄和熟大黄饮片的掺假率分别为50%、47%和41%，质量问题之大令人担忧；又如樊宝娟等［4］对市售112批含大黄制剂中的大黄用料和15批大黄饮片真伪进
基金项目：国家自然科学基金(No.81803674)；名贵中药资源可持续利用能力建设项目(No.2060302-1907-03)；大学生创新创业训练计划项g(No.S201910452026)
作者简介：陈雪，女，研究方向：中药资源与鉴定,E-mail:416734436@qq
通信作者：张波，男，博士研究生，教授，研究方向：中药质量控制与品质评价,Tel：************,E-mail:zhangboyxy@lyu.edu
行抽检，结果发现112批制剂中32批大黄投料掺伪，且15批大黄饮片中9批为伪品；可见大黄掺伪现象十分严重。因此，加强大黄类药材真伪鉴定方法研究，对保障大黄的用药安全性和有效性具有重要意义。
目前，大黄真伪鉴定方法主要有性状鉴定、显微鉴定、理化鉴定和分子鉴定等多种方法，但性状鉴定及显微鉴定准确性偏低，而分子鉴定则技术要求和检测成本偏高，比较而言，理化鉴定则兼顾准确性及可操作性强等优点，在实际应用中较为广泛［2］。土大黄苷（rhaponticin,RHA）为二苯乙烯衍生物，主要存在于河套大黄、华北大黄、藏边大黄、疏枝大黄等大黄属植物中，自1990年版《中国药典》首次明确指出RHA 可作为真伪大黄鉴定的指标性成分以来，基于RHA定性定量检测的大黄真伪鉴定方法得到了广泛应用「5］。
大黄类药材种类繁多，包括大黄生药、炮制品（酒大黄、熟大黄、大黄炭）以及含大黄的中药制剂，据统计《中国药典》2015年版共收载含大黄的制剂153种，占制剂总数的10. 2%，且制剂中大黄的比重差异显著「6］。繁杂的药物种类和众多的剂量差异，给大黄药材及制剂中大黄投料的真伪鉴定带来了极大挑战。如何利用RHA的特异性来实现大黄原料的有效鉴定显然，药典提供的薄层谱法（TLC）尚不能完全解决这个问题。因此，为充分发挥RHA在大黄类药材真伪鉴定过程中的重要作用，本文分别对2000年1月-2020年1月发表的相关文献进行检索，对RHA在大黄类药材真伪鉴定中的应用做一综述，以供参考。
1TLC
TLC具有操作简单、检测快速、结果直观、检测成本低等优点，在有对照品的情况下可实现目标物的定性检测，在《中国药典》的【检查】项中应用十分广泛。对于大黄生药及其饮片（包括炮制品），《中国药典》2015年版采用聚酰胺薄膜为固相载体，以甲苯-甲酸乙酯-丙酮-甲醇-甲酸（30：5：5：20：0.1）为展开剂，通过在365nm紫外灯下检识，以“在与对照品谱相应的位置上，不得显相同的亮蓝荧光斑点”作为判断真伪大黄的依据「1］。
而对于含大黄的中药方剂，由于处方中其他药材的化学成分可能与RHA存在干扰，导致上述检测条件无法实现RHA的良好分离，因此对于方剂中RHA的TLC鉴定方法在固相载体和展开系统方面均有所变化。《中国药典》2015年版仅明确了2个处方（九味肝泰胶囊和三黄片）中大黄类药材要进行RHA定性检测［I］，相对于共计153个含大黄的处方来说少之又少。鉴于此，本文收集整理了更多含大黄的制剂中RHA的TLC检测方法（见表1），以供法参考。
表1TLC法检测RHA在大黄类药材及其制剂真伪鉴定中的应用
样品名称供试品制备固定相展开剂参考文献
九味肝泰胶囊样品0.6g，加乙酸乙酯20mL，加热回流30
min，旋干,5mL甲醇溶解
硅胶G板-甲醇-甲酸-水（100：35：2：3）「1]
三黄片样品1~2片，去糖衣，研细，甲醇15mL，加
热回流30min
硅胶G板-甲醇-甲酸-水（100：30：2：3）「1]
利胆片样品5片，去糖衣，研细，甲醇20mL，超声
15min，浓缩至2mL
硅胶G板乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水（10：7：1：1）「7]
炎可宁片样品5片，去糖衣，甲醇20mL，超声15min,
浓缩至1mL
硅胶G板乙酸乙酯-丁酮-甲酸-水（10：7：1：1）「8]
胆痛消炎片样品2片，研细，加甲醇15mL，加热回流
30min
硅胶G板-甲醇-甲酸-水（100：30：2：3）「9]
如意金黄散样品0.3g，加甲醇20mL，超声30min硅胶G板-甲醇-甲酸-水（100：30：2：3）「10]
四黄泻火片样品10片，去包衣，研细，称取1g，加甲醇
10mL超声20min
硅胶G板
-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（40：5：10
：0.2）
「11]
茵陈降黄胶囊样品1.5g，加甲醇15mL，加热回流30min硅胶G板-甲醇-甲酸-水（100：30：2：3）「12]
黄连上清片、炎可宁片、牛黄消炎片、一清颗粒片剂取3~5片（去包衣）；颗粒剂取4g，研
细，加甲醇25mL，超声10min，取续滤液5
mL，加甲醇定容至10mL
硅胶G板乙酸乙酯-丁酮-水（10：7：1）「13]
复方陈香胃片样品0.1g，研细，加甲醇10mL，超声20min聚酰胺薄膜甲苯-甲酸乙酯-丙酮-甲醇-甲酸
（7.5： 1.25： 1.25：5：0.025）
「14]
牛黄解毒片、三黄片、炎可宁片样品，去包衣，研细，称取0.1g，加甲醇10
mL超声30min
聚酰胺薄膜
甲苯-甲酸乙酯-丙酮-甲醇-甲酸
（30：5：5：20：0.1）
「15]
由表1可知，在含大黄的中药复方制剂TLC检测RHA 研究中，硅胶G板为固相载体应用较广，而与之对应的展开系统以“-甲醇-甲酸-水”为主；而以聚酰胺薄膜为固相载体的展开系统以“甲苯-甲酸乙酯-丙酮-甲醇-甲酸”为主。2高效液相谱（HPLC）
TLC方法虽然简便易行，但部分学者研究显示TLC存在谱图清晰度不足，辨识困难等问题，且提出HPLC分离度更好、灵敏度更高，更适用于RHA的检测，有利于大黄药材的去伪存真「16］。近年来，多位学者基于HPLC 技术开展了
针对正品大黄、伪品大黄及含大黄的中药制剂中RHA的定的定性检测，但也有学者通过定量检测同时结合主成分分析性定量检测方法研究。由于通过RHA的有无即可定性判断法来判断大黄类药材的真伪［17］，详细信息见表2。
大黄类药材的真伪，因此较多学者仅利用HPLC进行RHA
表2HPLC检测RHA方法参数表
样品名称谱柱流动相柱温
/t
检测波长
/n m
保留时间
/m in
检测范围
/^g•mL-1
参考文献
致康胶囊Kromasil甲醇-水(36:64)30320-a定性检测[1-18]药用大黄、河北大黄、河套大
黄、三黄片
Agilent TC(二乙腈-水(25:75)3032310.5定性检测[19-20]复方胆通片、十滴水Lichrospher(打乙睛-甲醇-
水(7:30:63)-3207.5定性检测[21]牛黄消炎片、妇乐颗粒Lichrospher乙睛-甲醇-水(7:30:63)-3209定性检测[22]一清软胶囊Agilent乙睛-甲醇-水(6:25:69)3032014定性检测[23]妇炎消胶囊、乙肝解毒胶囊Agilent乙睛-甲醇-水(6:25:69)303207.9定性检测[24-25]四黄泻火片、麻仁丸Capcell PAK乙腈-水(18:82)3532412.6定性检测[26]炎可宁片Lichrospher乙睛-甲醇-水(8:30:62)3532020定性检测[27]唐古特大黄、掌叶大黄、药用
大黄、河套大黄、天山大黄
Fortis(j乙腈-水(20:80)303288.50.29~57.90[17]土大黄、炎可宁片、一清颗粒、
麻仁润肠丸、清火片
Lichrospher(打乙睛-甲醇-水(7:30:63)-32010.3 2.62~261.6[28]
三黄片Shim-PACK VP-0DS 乙睛-0.05%十二烷基磺酸钠
(含0.1%磷酸)梯度洗脱
2533410.50.05~1.02[29]
复方龙胆碳酸氢钠片XSelect CSH乙腈-水(20:80)30328120.88~88.4[30]注:a.文献未明确
由于部分中成药中大黄组分比例较小，导致即使投料为伪品的情况下直接采用HPLC仍无法检测RHA是否存在。为解决这一问题,Chen等［31］以Fe304为磁组件,RHA为模板分子，丙烯酰胺为功能单体，苯乙烯为共聚单体，乙二醇二甲基丙烯酸酯为交联剂，二甲亚枫为致孔剂，通过悬浮聚合法制备了磁性分子印迹聚合物，并将其用于富集中成药提取液中的RHA，然后再利用HPLC进行定量检测。该方法对RHA的最低检测限达6.63憾-L-1，检测范围为0.59~713.6 nmol-L-1，适用于阑尾消炎片、排毒养颜胶囊、大黄蛰虫胶囊和三黄片等中成药中RHA的检测。
3超高液相谱(UPLC)
与HPLC相比,UPLC灵敏度和分离效率更高，检测速度 更快。任伟光等［32］以ACQUITY BEH C”谱柱为分析柱，采用梯度洗脱的方式，建立了同时检测大黄样品中包括RHA 在内的8种化合物的UPLC检测方法。该方法分析效率高，整个检测时间在9min内完成，其中RHA的检测范围为2.02 ~129.44憾•mL-1。
4液质联用技术(LC-MS)
LC-MS结合了谱和质谱的优势，通过LC实现化合物分离，然后通过MS的离子峰信息(包括一级、二级或多级质谱离子峰)对待测样品进行定性鉴别，其灵敏度和准确性更高。
孙爱萍等［33］采用LC-MS/MS技术建立了中成药麻仁丸中伪品大黄RHA的定性检测方法，其中HPLC条件为：资生堂5谱柱，流动相为0.01mol-L-1醋酸铵-乙睛(40:60)；MS采用ESI-离子源。测试结果显示：RHA对照品保留时间为26min，准分子离子［M-H］-峰为m/z419，主要碎片离子m/z为257和241。通过与对照品离子峰对比检测，受验14批麻仁丸中有10批检测到RHA，即说明投料掺有伪品大黄。
杨萍等［34］则以ESI+为离子源，建立了中成药一清颗粒中RHA的定性检测方法，结果显示RHA的准分子离子峰［M+H］+m/z为421，二级质谱离子扫描RHA碎片离子峰m/z包括259、227、199和135。
此外,LC-MS在RHA的药代动力学研究中发挥重要作用。Zhao等®」通过UHPLC-DAD-MS"技术确认了RHA (［M+H］+m/z421)的代谢产物为丹叶大黄素(RPG,［M+ H］+m/z259；二级m/z241、226.9、199、149、135、107.1)；并基于UHPLC-Q-T0F/MS技术建立了RHA和RPG在大鼠血清中的检测方法。
以上研究可知,LC-MS检测RHA的定性主要依据离子峰信息为RHA的一级准分子离子峰和RPG相关的二级离子峰信息。
5毛细管电泳法(CE)
尚小玉等［36］建立了快速分离大黄类药材中大黄酚、大黄素、大黄酸和RHA等4种成分的胶束电动毛
细管谱法(MECC)，通过单因素实验对条件进行优化后(缓冲液为50 mmol-L-1H3B03-Na0H含缓冲液为20mmol-L-1SDC,pH 10，分析电压17kV)，可在5min内完成4种成分的全部分离。然后其通过环糊精修饰对MECC进行了进一步优化，建立了基于环糊精修饰的混合MECC内标定量法用于分离、测定大黄类药材中的6种化学成分，在最优条件下(缓冲液为 20mmol-L-1硼砂缓冲液含20mmol-L-1SDC,20 mmol-L-1STC和15mmol-L-10-环糊精,pH10.5~11.1，分析电压17kV),RHA检测范围为5~80憾-mL-1，整个分析 时间在25min以内［37］。
Yang等⑶]利用0-环糊精作为调节剂，建立了RHA、RPG及两者异构体分离检测的毛细管区带电泳法(CZE)，该方法可在3min内完成样品分析，通过紫外可见分光光度法和核磁共振检测分离后的样品，证实该CZE准确高效。
6化学发光测定法(CLA)
在硫酸酸性介质条件下，高锰酸钾可以直接氧化RHA 而产生较强的化学发光，基于此，木合塔尔-吐尔洪等[39]结合流动注射技术，建立了一种快速准确和简便的RHA含量测定方法，该CLA对RHA的检测限和定量限分别为0.2 ng•mL-1禾口0.6ng•mL-1。
7结语
作为大黄类药材的真伪鉴定特异性成分,RHA的主要定性定量检测方法包括TLC'HPLC'LPLC'LC-MS'CE和CLA等，其中TLC对饮片类药材及含大黄组分较多的中成药 的鉴定可以取得理想效果，且方法简便快速；但对于大黄用量较低的中成药的RHA检测仍需借助HPLCNPLC或LC-MS进一步验证，或检测前进行RHA的富集。此外,CE法在RHA的分离与检测方面十分高效，具有较好的开发潜力。对于CLA法，其在中药的复杂基质中能否实现RHA的准确检测还有待进一步研究。
中药质量好坏是保障临床安全有效的关键，中药鉴定的核心任务之一即是确保药材的真实性，目前中药鉴定已由传统鉴定手段向现代鉴定技术发展，且发展十分迅速，然而基于化学成分鉴定仍是目前主流鉴定依据之一，而真伪鉴定特异性成分是众多鉴定工作者苦苦寻觅的目标，但是可遇而不可求。但对于大黄这一临床应用广泛且制剂丰富的具体药物而言,RHA是药典已确认的真伪鉴定指标化合物，因此，应充分利用RHA的特异性深入开发大黄及含大黄的中药制剂的真伪鉴定技术，进一步完善药典标准。建议:①针对药典中收载的所有含大黄的中药制剂首先利用TLC法进行RHA检测，建立TLC检测标准;②对于TLC无法确认的，可进一步建立HPLC或LC-MS技术鉴定RHA；③开发灵敏度高、特异性强且操作简便的RHA快速检测技术(如基于免疫检测原理的可视化试纸条技术)，以达到广泛适用和现场化鉴定的需求。
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