(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书 | ||
(10)申请公布号 CN 102036983 A (43)申请公布日 2011.04.27 | ||
(21)申请号 CN200980115420.1
(22)申请日 2009.04.30
(71)申请人 内尔维阿诺医学科学有限公司
地址 意大利米兰
(72)发明人 M·迪阿尼洛 C·巴蒂斯蒂尼 M·G·弗纳雷托 E·瓦诺蒂
(74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
代理人 周海燕
(51)Int.CI
权利要求说明书 说明书 幅图 |
(54)发明名称
制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法 | |
(57)摘要
本发明涉及一种制备5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法和该方法中有用的中间体化合物。在WO2007/110344中描述并要求保护5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺，它也公开了它们的制备方法。这些化合物可以有利地通过某一方法来制备，该方法能以较高收率和纯度以及有限的步骤数来得到需要的产物。该合成是以氰基吡咯衍生物开始的，特征是5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-腈的最后水解。根据本发明的方法制备的化合物具有蛋白激酶抑制活性，更具体地，具有Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。因此，这些化合物可以用于各种癌症、细胞增殖性疾病和与蛋白激酶有关的疾病。 | |
法律状态
法律状态公告日 | 法律状态信息 | 法律状态 |
权 利 要 求 说 明 书
1.一种制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法：
其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>独立地表示氢、卤素原子、烷基、环烷基、芳基、芳酰基、羧基酯、氰基或硝基，该方法包括：
(e)在路易斯酸存在下，将其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如上定义的式(II)的吡咯：
与乙酰氯反应；
(f)将所得到的其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如上定义的式(III)的化合物：
与N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛反应，
贸易公司名称大全(g)将所得到的其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如上定义的式(IV)的烯胺酮：
与胍或其盐反应，然后，
(h)在酸性条件下，水解所得到的其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如上定义的式(V)的化合物的氰基，
以得到如上述定义的盐形式的式(I)的酰胺；和，如果需要，
在碱性条件下将所得到的盐转化为游离碱。
2.如权利要求1定义的制备式(I)的5-(2-氨基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-甲酰胺的方法，其中该方法包括：
-在酸性条件下，水解权利要求1定义的式(V)的化合物的氰基，和，然后如果需要，
在碱性条件下将所得到的权利要求1定义的式(I)的酰胺的盐形式转化为游离碱。
3.根据权利要求1或2的方法，还包括将权利要求1定义的式(I)的甲酰胺转化为药学可接受的盐。
4.式(III)的化合物：
其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如权利要求1定义。
5.制备权利要求4定义的式(III)的化合物的方法，该方法包括在路易斯酸存在下将权利要求1定义的式(II)的吡咯与乙酰氯反应。
6.式(IV)的化合物：
其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如权利要求1定义。
7.制备权利要求6定义的式(IV)的化合物的方法，该方法包括用N，N-二甲基甲酰胺的二烷基乙缩醛处理权利要求1定义的式(III)的化合物。
8.式(V)的化合物，
其中R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>如权利要求1定义。
9.制备权利要求8定义的式(V)的化合物的方法，该方法包括将权利要求1定义的式(IV)的化合物与胍或其盐反应。
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