成人高级别脑胶质瘤术后复发相关因素分析
张晴戴慧
杭州市肿瘤医院放疗科,浙江杭州 310002
[摘要] 目的探讨影响成人高级别脑胶质瘤术后复发的相关因素,为提高脑胶质瘤的诊疗水平、降低复发率提
供临床依据。方法回顾性分析2018年1月~2020年12月在杭州市肿瘤医院进行术后辅助放化疗的44例高
级别脑胶质瘤患者的临床资料。记录患者的基本信息的分子病理、影像学检查及经过等可能影响预后的
因素。采用Kaplan–Meier法对相关因素进行生存分析,采用Log–Rank检验、Cox回归模型分别进行单因素和
多因素分析。结果患者中位无进展生存(progress free survive,PFS)时间为8.8个月。单因素分析结果显示,放疗前卡氏功能状态(Karnofsky performance status,KPS)评分、肿瘤切除程度、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)表达均是影响成人高级别脑胶质瘤患者PFS时间的重要因素(均P<0.05)。多因素分
析结果显示,放疗前KPS评分<70分、肿瘤切除不全、IDH野生型均是成人高级别脑胶质瘤术后复发的独立
危险因素(均P<0.05)。结论高级别脑胶质瘤患者预后差,复发率高。放疗前KPS评分<70分、肿瘤切除不全、IDH野生型
的高级别脑胶质瘤患者术后复发率较高。
[关键词] 高级别脑胶质瘤;术后放疗;复发;危险因素
[中图分类号] R739.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2022)19-0030-05
Analysis of factors related to postoperative recurrence of adult high–grade glioma
ZHANG Qing DAI Hui
Department of Radiotherapy, Hangzhou Cancer Hospital, Hangzhou 310002, China
[Abstract] Objective To explore the related factors affecting postoperative recurrence of high–level glioma, and
to provide clinical evidence for improving the clinical treatment level and reducing the recurrence rate. Methods The clinical data of 44 patients with high–grade glioma who received postoperative adjuvant chemoradiotherapy
in Hangzhou Cancer Hospital from January 2018 to December 2020 were retrospectively analyzed. Factors that may influence prognosis were recorded, such as patient information, molecular pathology, imaging, and treatment. Kaplan–Meier method was used for survival analysis, and Log–Rank test and Cox regression were used for univariate and mult
ivariate analysis of prognostic factors. Results The median progress free survive (PFS) was 8.8 months. The univariate analysis showed that Karnofsky performance status (KPS) score before radiotherapy, tumor resection degree and isocitrate dehydrogenase (IDH) expression were important factor affecting of PFS in adult high–grade glioma patients (all P<0.05). The multivariate analysis showed that KPS score <70, incomplete tumor resection, IDH wild type were independent risk factors for adult high–grade glioma recurrence (all P<0.05). Conclusion High–grade glioma patients have poor prognosis and high recurrence rate. High–grade gliomas with KPS score <70 before radiotherapy, incomplete tumor resection and IDH wild type had higher postoperative recurrence.
[Key words] High–grade glioma; Postoperative radiotherapy; Recurrence; Risk factor
脑胶质瘤是起源于神经系统胶质细胞和神经元细胞的肿瘤,约占所有原发性中枢神经系统肿瘤的32%[1]。我国脑胶质瘤的年发病率为(5~8)/10万,在全身恶性肿瘤中,5年病死率位居第3位,仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤的发病机制尚未完全阐明,频繁暴露于较高剂量的电离辐射和较罕见的基因遗传学突变是目前已知的危险因素。除此之外,一些常见的致癌因素,如食用亚硝酸盐食品、感染病毒或细菌等也可能诱发脑胶质瘤[2]。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的中枢神经系
通讯作者:戴慧,:****************
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统肿瘤分类标准将脑胶质瘤分为Ⅰ~Ⅳ级,Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤[3]。手术是脑胶质瘤的基础手段,放疗、化疗等是不可或缺的重要方式,高级别脑胶质瘤术后进行辅助放化疗可以显著延长患者的生存时间[4]。本研究回顾性分析44例术后接受同步放化疗的高级别脑胶质瘤患者的临床资料,旨在探讨高级别脑胶质瘤术后复发相关的危险因素,现将研究结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2018年1月~2020年12月杭州市肿瘤医院收治的、资料完整的44例高级别脑胶质瘤患者的临床资料。纳入标准:①年龄>18岁;②手术或活检病理确诊为高级别脑胶质瘤;③术后于杭州市肿瘤医院行放疗和化疗;④完成全程放疗;
⑤无其他恶性肿瘤病史。排除标准:①失访;②影像或病历资料不全;③死于与脑胶质瘤无关的事件。本研究获得杭州市肿瘤医院伦理委员会批准(批件号:HZCH–2022快审第004号)。患者均签署书面知情同意书。
1.2 方法
所有患者均采用手术联合同步替莫唑胺放化疗及序贯替莫唑胺辅助化疗的综合方式。患者均接受手术,其中12例患者影像学提示肿瘤全切除,32例为部分切除。患者术后接受颅脑放疗,手术结束至放疗开始的时间为11~98天,平均32.6天。放疗均使用6MV-X直线加速器,采用三维适形调强技术,常规分割照射,取俯卧位,采用热塑面罩固定。结合手术前磁共振图像,T1增强像或T2/FLAR 像异常信号区域为大体肿瘤体积(gross tumor vo-lume,GTV),向外扩1~2cm勾画WHO Ⅲ级脑胶质瘤的临床靶区(clinical target volume,CTV),而外扩2~2.5cm勾画WHO Ⅳ级脑胶质瘤的CTV,并根据解剖学边界适当修改。CTV外扩3~4mm形成计划靶区(planning target volume,PTV)。计划肿瘤靶区(planning gross tumor volume,PGTV)照射总剂量为56~60Gy,1.8~2.0Gy/次,分割28~30次,每日1次。PTV照射总剂量为47~50Gy,1.7~1.8Gy/次,分割28~30次,每日1次。所有患者均采用Stupp方案化疗:在放疗期间口服替莫唑胺75mg/(m2·d),连服42d;间隔4周,进入辅助化疗阶段,口服替莫唑胺150~200mg/(m2·d),连用5天,每28天重复。全组患者复发前序贯化疗周期为2~17个周期,中位化疗周期为6周期。
1.3 疗效评价
脑胶质瘤患者术后1~3天内复查头颅磁共振成像,并以此影像作为基线判断抗肿瘤的疗效或肿瘤进展情况。按照手术切除肿瘤范围,将切除程度分为全切除和部分切除2个等级。根据神经肿瘤反应评价(response assessment in neuro–oncology,RANO)标准评价脑胶质瘤的效果[5]。
1.4 随访
采用门诊就诊、查阅住院资料和打电话的形式对患者进行随访。随访截止日期为2021年12月30日,随访时间3~36个月。
1.5 统计学方法
采用SPSS 19.0统计软件处理数据。采用Kaplan–Meier法进行生存分析,采用Log–Rank法进行单因素分析,采用Cox回归模型进行多因素分析。
以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 影响成人高级别脑胶质瘤术后复发的单因素分析
单因素分析结果显示,放疗前卡氏功能状态(Karnofsky performance status,KPS)、肿瘤切除程度和异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)表达均是影响成人高级别脑胶质瘤患者无进展生存(progress free survive,PFS)时间的重要因素(均P<0.05),性别、年龄、肿瘤生长位置、是否癫痫发作、术后四肢肌力情况、肿瘤级别、术后至放疗开始时间均与成人高级别脑胶质瘤复发无相关性,差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。
2.2 影响成人高级别脑胶质瘤患者术后复发的多因素
分析
患者中位PFS时间为8.8个月(95%CI:7.048~
10.192),1年、2年PFS率分别为22.7%、2.3%。
采用Cox风险回归模型对单因素分析结果中有统计学意义的因素进行多因素分析,结果显示,放疗前KPS<70分、肿瘤切除不全和IDH野生型均是影响成人高级别脑胶质瘤术后复发的独立危险因素(均P<0.05),见表2、表3。
3 讨论
高级别脑胶质瘤占成人原发脑肿瘤的50%,生长迅速,易侵犯周围组织,但较少出现颅外转移。
恶性胶质瘤按WHO分类包括间变胶质瘤(WHO Ⅲ级)和胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)。分子学及临床研究均显示这两种肿瘤的生物学行为、反应及预后相同[6]。脑胶质瘤复发包括原位复发、颅内播散和脊髓转移等,其中以原位复发最为多见,罕见其他器官转移[7]。
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表1 影响成人高级别脑胶质瘤患者术后复发的单因素分析
项目例数(%)中位PFS(月)χ²P
性别 1.226
0.268
男性 30(68.2)8.8
女性 14(31.8)7.6
年龄0.643
0.423
≤60岁 31(70.5)8.9
>60岁 13(29.5)8.5
KPS评分15.971
<0.001
≥70分 27(61.4)10.0
<70分 17(38.6) 6.8
肿瘤位置 4.569
0.102
左脑 23(52.3)8.5
右脑 19(43.2)9.1
跨越中线2(4.5) 5.8
术后切除程度13.092
<0.001
全切除 12(27.3)14.2
部分切除 32(72.7)7.0
癫痫发作0.062
0.803
是7(15.9)8.8
否 37(84.1)8.8
四肢肌力情况0.013
0.909
正常 33(75.0)8.8
下降 11(25.0)8.5
IDH表达类型 6.463
0.011
野生型 36(81.8)8.2
突变型8(18.2)10.0 肿瘤级别<0.001
0.983
WHO Ⅲ级8(18.2)8.8
WHO Ⅳ级 36(81.8)8.5
手术至放疗开始时间 1.868
0.172
≤30d 22(50.0)8.8
>30d 22(50.0)8.5
肿瘤复发部位0.082
0.775
放射野内 33(75.0)8.8
放射野外 11(25.0)8.2
表2 各变量赋值表
自变量赋值
放疗前KPS评分≥70分=1,<70分=2
肿瘤切除程度全切除=1,部分切除=2
IDH表达类型 IDH突变型=1,IDH野生型=2
表3 影响成人高级别脑胶质瘤患者术后复发的多因素分析
参数估计值标准误Wald P HR 95%CI 放疗前KPS评分0.846 0.386 4.813 0.028 2.330 1.094~4.960
肿瘤切除程度 1.128 0.453 6.195 0.013 3.088 1.271~7.505
IDH表达类型–1.077 0.517 4.332 0.037 0.341 0.124~0.939
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高级别脑胶质瘤预后差,中位生存期仅14.6个月左右[8]。目前尚无复发胶质母细胞瘤的根治手段,多为姑息[9]。影响高级别脑胶质瘤复发的因素是该领域研究的热点。本研究通过回顾性分析44例成人高级别脑胶质瘤患者术后病例资料,发现脑胶质瘤患者术后PFS时间短,复发率高。放疗前KPS评分、手术切除程度、IDH表达情况与成人高级别脑胶质瘤术后复发密切相关。其中,KPS评分<70分、手术部分切除、IDH野生型的高级别脑胶质瘤患者术后复发率较高。
手术是脑胶质瘤的首选方式,手术可解除颅内占位效应和机械梗阻所致的颅内高压,明确病理诊断和分子病理诊断,同时降低肿瘤负荷。与单纯活检相比,尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素[10],但由于高级别脑胶质瘤细胞的高度浸润特性,难以做到病理上完全切除。新型手术辅助技术的运用,推动了脑胶质瘤大范围手术安全切除的发展。多项研究证实,肿瘤切除程度是影响高级别脑胶质瘤患者预后的独立危险因素,肿瘤全切可降低肿瘤复发率,延长患者生存期[11,12]。术后辅助放疗是高级别脑胶质瘤的标准模式,多项随机研究证实术后放疗有明显的生存获益,标准剂量为60Gy/30次[13]。2018年,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南将常规放疗联合同步及序贯替莫唑胺化疗联合电场作为新诊断高级别脑胶质瘤的1类推荐。EORTC-NCIC的Ⅲ期临床研究共入组573例胶质母细胞瘤患者,随机将其分为对照组(单纯放疗,60Gy/30次)和研究组(放疗联合替莫唑胺),放疗期间同步使用替莫唑胺75mg/m2,放疗后替莫唑胺150~200mg/m2,第1~5天,28天为1个周期,共6个周期。结果显示研究组患者中位生存期为14.6个月,对照组患者中位生存期为12.1个月[14,15]。本研究纳入患者均采用手术切除联合同步放化疗及序贯替莫唑胺辅助化疗的综合方式,中位PFS时间为8.8个月,1年和2年PF
S率分别为22.7%和2.3%。
Curran等[16]分析3个RTOG研究共1578例恶性胶质瘤患者,其中,KPS评分≥70分是预后良好的重要因素。Niyazi等[17]的研究也证实KPS评分对脑胶质瘤预后的影响。国内近期一项研究同样表明脑胶质瘤患者的预后与年龄和术前KPS评分显著相关[18]。中枢神经系统肿瘤的分子病理研究取得重大进展,2016年WHO将IDH、端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase,TERT)、α–地中海贫血伴智力低下综合征基因(alpha–thalassemia/mental retardation syndrome X–linked,ATRX)等分子标志物整合到胶质瘤的组织病理诊断中,有助于明确诊断和分级,还能更精确地判断临床预后[19]。IDH是三羧酸循环中的一种关键限速酶,能催化异柠檬酸氧化脱羧为二氧化碳和ɑ–酮戊二酸[20]。原发性胶质母细胞瘤中IDH突变率约为5%。研究表明,IDH是脑胶质瘤常见的分子指标和遗传学改变指标,含有IDH基因突变的高级别脑胶质瘤患者的预后较IDH野生型好[21]。IDH突变的WHO Ⅲ级和Ⅳ级患者的生存期分别为65个月和20个月,而IDH野生型的WHO Ⅲ级和Ⅳ级患者的生存期仅为31个月和15个月[22]。另外,TERT启动子突变、ATRX表达阴性的脑胶质瘤患者生存期明显缩短[23]。
综上所述,脑胶质瘤患者术后PFS时间短,颅内复发率高,预后差。尽早地评估病情,判断预后,对指导进一步尤为重要。放疗前KPS评分、肿瘤切除程度、IDH表达情况与高级别脑胶质瘤患者术后复发密切相关,均是影响高级别脑胶质瘤患者术后复发的独立危险因素。由于本研究为回顾性研究,且样本量较少,接下来需进一步扩大样本量,开展多中心前瞻性研究加以证实。
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