青蒿素的故事
青蒿素的故事
年龄稍长的人，可能对一种俗称为“打摆子”的病——疟疾，记忆犹新。疟疾典型症状是先发冷、后发热。发病原因是疟原虫裂殖子及代谢产物进入血液后，引起对体温调节中枢反应，使体温调节发生障碍。疟疾可分为间日疟、三日疟、恶性疟和卵圆疟四种，其中最凶险的是恶性疟，有可能两天即致人死命。
疟疾是世界上最严重的传染病之一，目前全球仍有20亿人生活在疟疾高发地区——非洲，东南亚，南亚和南美。每年大约有2亿人被感染，100多万人因此丧命，主要是孕妇和5岁以下儿童。疟疾又是人类历史上最古老的疾病之一，我国古代殷墟甲骨文中就有零星记载。公元前三百多年，希腊医圣Hippocrates对疟疾已经做了详细的观察记载。但是人们对疟疾的病因又长期不甚了了，直到1880年，法国人Laveran才在疟疾病人血清中发现疟原虫，英国人Ross1897年发现疟原虫是由雌性疟蚊传播的。
    因此防止疟蚊叮咬，消灭疟蚊是人们最早想到，最直截的抗疟手段。通过使用蚊帐，清理排除积水和广泛喷洒DDT等杀虫剂，疟疾的感染人数在历史上第一次开始减少，尤其是在斯里兰卡和印度。但热带地区存在着大量人迹罕至的沼泽和丛林地带，客观上增加了彻底灭蚊
的难度。更令人沮丧的是，疟蚊通过进化，很快就能对杀虫剂产生抵抗力。每一种杀虫剂作用不了多久就会完全失效，迫使人们花费更高昂的代价去研发新的杀虫剂。不久人们就彻底放弃了这种貌似简单直截的方法，在与疟疾的对抗中先失头阵。
第二种方法也很容易想到——制取疫苗。从理论上讲，每一种传染病都可以用免疫的方法遏制，但实践起来就不那么容易了。早期的抗疟疫苗以整个疟原虫为靶目标，用灭活法制备。当这种疫苗取得初步成功后，科学家们突然意识到，由于疟原虫特殊的传染途经——在疟蚊体内繁殖成熟，一个人要想获得足够的免疫力，需要被带灭活疟原虫的蚊子叮咬上千次。这显然是不现实的。即使得到这么多的蚊子，又有几个人愿意受这份罪，被它们叮上上千口呢？于是人类在这场对抗的第二回合中又败下阵来。
皮蛋拌豆腐
那么就只剩下第三条路——研发疟疾的特效药。但情况看起来还是不太乐观。十七世纪，欧洲人发现美洲的印地安人用金鸡纳树皮疟疾。1820年从中分离出了有效成分——生物碱奎宁。到了20世纪初，人们已弄清楚其主要结构为氮杂环类，并据此进行化学结构改造，相继人工合成了阿的平、氯奎、伯奎等药物。在20世纪中叶，疟疾的临床基本上以氯奎为首选，因为它高效，且非常便宜，特别适合于疟疾流行的广大贫困地区。
但神奇的生物进化又一次将人类的抗疟梦想击得粉碎。在五十年代后期，哥伦比亚和泰国就发现疟原虫对氯奎产生了抗药性。这种抗药性迅速发展，不久就登陆非洲，传遍了整个大陆。人类再次陷入了一场与大自然的军备竞赛中：科学家们一次次不断地改进抗疟药，疟原虫又一次次地产生新的抗药性。以至于到后来，新药研发所需的时间甚至长于药物的临床有效期。例如美国军方花费数亿美圆，耗时十余年开发的甲氟奎在进行临床试验时就出现了明显抗药性。看来人类很快又要在这一回合中败北，陷入无路可走的困境。
还好，本文的主角——青蒿素及时登场了。
六十年代越南战争正进行得如火如荼。交战双方都意识到一个重大的问题：真正倒在林弹雨中的士兵远没有因为疟疾而失去战斗力的人数多。这里的疟原虫已经对当时的特效药氯奎产生了抗药性。美国军方财大气粗，不惜工本，筛选了20多万种化合物，也没有到理想的结果。而越南饱受战争之苦，民贫国弱，只好向中苏求援，研制新的抗疟药。
经周恩来总理批示，1967年5月23日国家科委、解放军总后勤部在北京饭店召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”。由国家科委、卫生部、化工部、总后勤部、国防科工委和中国科学院组成了全国疟疾防治领导小组，国家部委、军队直属和10个省、市、自治区及有关
军区的数十个单位组成攻关协作组。从此拉开了抗疟新药研制的序幕，项目代号也因此定名为5.23。协作组的科研人员在总后卫生部长的直接领导下、成立了以张剑芳任副主任、周克鼎任秘书的常设机构——5.23办公室。在办公室的统一部署下，组织医药科研、医疗、教学、生产等专业的500多名科研人员，从生药、中药提取物、方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸等六个大方向寻求突破口。 初二数学期末试卷
从选取的研究方向可以看出，项目协作组一开始就把研究重心放在了传统的中医药上。这显然符合当时中央扶植提倡中医的政治气氛。不过也正是这一大方向，在很大程度上保证了最后的成功，没有重蹈美国人的覆辙。因为一方面，研究的思路避免了“抗疟药必须含氮杂环”错误论断的影响。另一方面，又可以充分利用中医药抗疟几千年来的知识积累，可算是以知识进化PK自然进化。
中医拥有浩繁的医书典籍和大量的民间偏方验方。几千年来积累的不仅有精华，还有大量的糟粕。因此如何去伪存真、辩本清源，选准研究方向，是非常重要也非常艰难的。为此各研究组在1967至69年间筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药，但没有得到令人满意的发现。
1969年1月21日，北京的卫生部中医研究院参加5.23项目，任命屠呦呦为科研组长。屠呦呦1955年毕业于从北京医学院药学系，分配在中医研究院中药研究所工作。1959年参加“全国第三期西医离职学习中医班”两年半，系统地学习了中医药知识。她参加过中草药半边莲和银柴胡的研究工作，对中药材及其炮制技术有丰富的经验。接受任务后，屠呦呦首先从系统收集整理历代医籍、本草入手，并收集地方药志及中医研究院建院以来的众来信，寻访老大夫总结实际经验等，汇总了植物、动物和矿物等2000余种内服外用方药，从中整理出一册《抗疟单验方集》，包含640多种草药，其中就有后来声名远扬的青蒿。不过，在第一轮的药物筛选和实验中，青蒿提取物对疟疾的抑制率只有68%，还不及胡椒有效果。在其它科研单位汇集到5.23办公室的资料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二轮的药物筛选和实验中，青蒿的抗疟效果一度甚至只有12%。因此，在相当长的一段时间里，青蒿并没有引起大家的重视。
青蒿在民间俗称臭蒿或苦蒿，属菊科一年生草本植物，在中国南北方都很常见。古代多部中医药典都有关于青蒿可以疟疾的记载，很多地方的民间土药方也都用青蒿来对抗疟疾，并且收效显著。为什么在实验室里青蒿的提取物不能很有效地抑制疟疾呢？
上海的大专学校前面提到中医典籍中错谬很多，首先传统中药青蒿包括有两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名青蒿的没有任何抗疟作用。其次中药常用煎熬等高温方法配制，有的医书中竟有将青蒿与鳖甲一块熬汤疟疾的记载。实际上，青蒿素在温度高于60度时就完全分解了。这种鳖汤不可能对疟疾有任何作用。
屠呦呦重新把古代文献搬了出来，一本一本地细细翻查。东晋葛洪《肘后备急方》中的几句话吸引了她的目光：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁服”，可治“久疟”。屠呦呦细细琢磨这段记载，觉得里面大有文章，很有可能高温破坏掉了青蒿的有效成分。她立即改进了提取方法，用沸点较低的乙醚进行实验。终于在1971年10月4日，第191次实验中，屠呦呦观察到青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到了100%！在其后的实验中，她又进一步将提取物区分为中性物（青蒿素）和酸性物（青蒿酸），并发现中性提取物抗疟效果好且毒性小，而酸性提取物对疟疾无效且毒性大。1972年3月8日，在南京全国抗疟研究大会上，屠呦呦首次报告这一实验结果，全场振奋，并要求当年即上临床，以观察实际疗效。1972年8月至10月，屠呦呦携药去海南昌江疟区，首次将青蒿中性提取物用于临床，从本地人口到外地人口，从间日疟到恶性疟，取得了30例的满意疗效。但因为工艺不稳定，这种粗提取物混杂有其他物质，存在着药理毒性大等缺点。 大寒文案
无独有偶，山东省中医药研究所的魏振兴也几乎在同时进行着青蒿素的提取工作。魏振兴1952年毕业于齐鲁大学药学系，分配到济南市卫生实验所工作，负责药品检验。1953年以卫生实验所为基础成立了济南市药品检验所，后又改为山东省药品检验所。在此期间，一直任所技术行政负责人。1956年9月调往山东省卫生厅实验药厂负责中药研究。1958年7月和中药研究的全部人员一起成立了山东省中医药研究所，任药物室负责人。1969年10月25日山东省中医药研究所参加5.23项目，魏振兴出任山东省的课题负责人。
中秋佳句简短祝福语在博览中医典籍的过程中，魏振兴也注意到了青蒿的抗疟功效。几经斟酌，他决定选取山东本土生长的黄花蒿作原料，试图提取其中的有效成分。但这一想法与研究所上层的想法相左，他们认为中药的抗疟功效是来自于多种草药的复合作用。因为坚持自己的观点，魏振兴还被关进了牛棚。即使这样，他仍不改初衷，用济南千佛山的黄花蒿叶榨汁，取得了抗疟的初步效果，证明这种想法值得一试。随后为了提高产量，研究组用水煮法提取汁水给疟疾患者服用，这显然不会有什么效果。经过无数次失败，研究组决定改用有机溶剂进行直接提取，先后试用了酒精、乙醚、丙酮等介质，虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效，但因含有树脂、叶绿素等杂质，黑乎乎的一团，弄不清是哪种成分在起作用。直到1971年，研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白结晶体，但结晶体仍存在熔点不固
游泳四不要定、纯度不够等问题。后来，研究人员通过重新结晶，得到了纯度达99.9%的结晶体，测得熔点为156度。当年条件非常艰苦，为了验证提取物的毒性，魏振兴竟还亲自服用。由于研究人员在极其简陋的实验室里用极其落后的仪器设备，采用挥发性的介质进行药物提取结晶实验，实验室有一天突然发生大火，整个实验楼顶层楼板爆裂，烈焰冲天，消防队派来了5辆消防车，才最终将惊心动魄的大火扑灭。即便是这样，研究组的工作也一直没有停顿。
1973年，山东中医药研究所的提取工艺日趋成熟，并且获得了提取温度不得超过60度，否则有效成分就会被破坏的核心数据。同年，他们和山东省寄生虫病研究所在巨野对黄花蒿的提取物进行了临床试验。观察结果表明：黄花蒿制剂对间日疟原虫具有较强的灭杀效果，临床作用迅速，而且最重要的是未见明显的毒副作用。这比起前一年海南的临床试验前进了一步。为了交流经验，11月全国5.23办公室的施凛荣和北京中医研究院的蒙光容来到济南详细了解山东的研究成果。蒙光容与魏振兴特别对青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了深入的讨论。魏振兴毫无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。他还通过这些北京来的专家，将12克晶体分头送给上海有机化学研究所等多家科研机构，进行化学结构分析。

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