抗疟疾药物的发现与发展
抵押质押抗疟疾药物的发现与发展
作者：冷元红
疟疾是严重危害⼈类健康的疾病之⼀，据世界卫⽣组织(WHO)统计，每年全球发病⼈数达3 ~ 5亿，年平均死亡⼈数⾼达100 ~ 200万。因此，科学家们⼀直致⼒于寻、开发、合成疟疾的药物，使得疟疾得到控制。中国科学家在20世纪70年代从中草药青蒿(植物黄花蒿)中提取出抗疟有效成分青蒿素，提⾼了抗疟药物的有效性，挽救了全球特别是⾮洲地区的数百万⼈的⽣命。为表彰中国科学家在青蒿素研究中的发现2011年9⽉美国拉斯克临床医学奖颁给了中国中医科学院北京中药研究所屠呦呦教授（2015年获得诺贝尔医学奖）。
1 疟疾的传播与传统的抗疟药物
1.1 疟原⾍的类型及传播途径
疟疾是由⼀种单细胞寄⽣⾍-疟原⾍直接导致的，迄今为⽌⼈类发现了4种疟原⾍，分别是恶性疟原⾍、间⽇疟原⾍、三⽇疟原⾍以及卵形疟原⾍，其中危害最⼤的是由恶性疟原⾍和间⽇疟原⾍引起的恶性疟和间⽇疟。
疟原⾍是经蚊⼦传播给⼈的，疟原⾍采取跨宿主成长的模式进⾏繁殖，它在雌性按蚊体内进⾏有性繁殖，
感染疟原⾍的按蚊叮咬⼈体后在⼈体内进⾏⽆性繁殖。疟原⾍在⼈体内的⽆性繁殖分为三个时期：原发性红细胞外期为疟疾的潜伏期，⽆症状发⽣；红细胞内期为发病期，每当疟原⾍完成⼀次⽆性⽣殖周期其症状即发作⼀次；继发性红细胞外期为间⽇疟的特定时期，间⽇疟的迟发型孢⼦休眠⼀段时间后开始繁殖，引起疟疾复发。
这两项发现为⼈类疟疾奠定了坚实的基
1.2 古代疟疾的⽅法
在中国古代疟疾主要依靠针灸和中草药，其中针灸是最早疟疾的⽅法，根据疟疾类型的不同、病情的不同，有不同的针灸⽅法，但在时机上有要求，《素问》指出：“凡治疟，先发如⾷倾，乃可以治，过之则失时也”；利⽤中草药疟疾的记载最早出现在《⼭海经》上，中国药物⼤典《本草纲⽬》记载了174种之多的疟疾的中草药。
在西⽅，17世纪前南美洲印第安⼈靠喝⾦鸡纳树⽪⽔疟疾；19世纪中期，英国学者将⾦鸡纳树种⼦带到印度尼西亚的⽖哇岛开始⼤⾯积种植；欧洲⼈将⾦鸡纳树⽪提炼成⾦鸡纳霜供患者服⽤，但⾦鸡纳树适合⽣长于热带海拔800 ~ 3000m的⼭地，⽣长环境有限造成⾦鸡纳霜价格昂贵。
俄罗斯签证1.3 天然提取奎宁并确定奎宁分⼦式
1820年，法国化学家佩雷蒂尔(P. Jpellefier)和卡⽂顿(J. Bcaventou)从⾦鸡纳树⽪中提取到了奎宁和⾟可宁⽣物碱，从此科学家们围绕着奎宁进⾏研究，如下表所⽰。
此科学家们围绕着奎宁进⾏研究，如下表所⽰。
表奎宁的发展简表
虽然奎宁和⾟可宁⽣物碱都具有抗疟活性，但⾟可宁的药理作⽤较⼩，因此奎宁被确定为疟疾的有效成分。从此之后的⼀百多年，奎宁⼀直是疟疾的特效药。办护照需要什么证件
2 现代抗疟药的发展
⼈类不断探索及预防疟疾的药物，19世纪末到20世纪中期从天然药物向⼈⼯合成药物转变。
2.1 合成喹啉类抗疟药
在药理学中，类似物是指在化学结构上与另⼀种药物类似但在化学和⽣物属性上可能有很⼤不同的药物。1891年德国科学家古特曼(Gumann)和埃利希(Ehrilch)从亚甲蓝具有⼀定抗疟活性出发，⽤⼀个长链的碱性基团去取代亚甲蓝分⼦中的⼀个甲基所得到的化合物的抗疟活性明显增强，这⼀实验结果表明碱性侧链对抗疟活性产⽣积极影响，亚甲蓝结构如下图所⽰。
在此基础之上，德国⼈在1925年将类似碱性侧链引⼊喹啉环，成功地合成了第⼀个抗疟药扑疟喹啉，该药为化学药物疟疾开辟了新纪元。1934年，德国⼈安德撒(Andersag)合成了以氯喹为代表的4-氨基喹啉类抗疟药。1950年美国合成了以伯喹为代表的8氨基喹啉类抗疟药。
其中8-氨基喹啉类抗疟药⽤于继发性红细胞外期的疟疾症状有较好的疗效，4-氨基喹啉类抗疟药对红细胞内期的疟原⾍有杀灭作⽤。由于扑疟喹啉毒性较⼤，在20世纪20 ~ 50年代，伯喹和氯喹成为疟疾的最佳药物。
2.2 确定奎宁结构，⼈⼯合成奎宁
1907年，在经过⼤量的实验的基础上，德国化学家拉贝(Rabe)报道了奎宁的结构。
1945年，美国化学家伍德沃德(R . B . Woodward)和多林(Doering)以7-羟基异喹晽为原料经过还原、重氮化、缩合等⼗六个步骤合成奎宁，该奎宁全合成路线成为现代有机合成化学的⾥程碑，该合成主要路线为：
奎宁主要作⽤于红细胞内的疟原⾍，奎宁与四环素的复⽅对于多重耐药性的恶性疟原⾍⼗分有效，⽤药3天后对耐药的恶性疟原⾍治愈率达到90%以上，但奎宁具有⾦鸡纳反应毒性，这种毒性主要表现为恶⼼、呕吐、听⼒和视⼒减弱等。
恍惚是什么意思2.3 合成嘧啶类抗疟药
疟原⾍不能利⽤环境中的叶酸和四氢叶酸，必须⾃⾝合成叶酸并转变为四氢叶酸后，才能在合成核酸的过程中被利⽤。科学家们利⽤疟原⾍的这个特点，选择⼆氢叶酸还原酶抑制剂作为抗疟药物。这类药物多⽤于预防疟疾，作⽤于疟原⾍在⼈体内的原发性红细胞外期。⼆氢叶酸还原酶抑制剂的代表药物为1949年合成的⼄胺嘧啶，该药是预防疟疾的⾸选药。同时，根据这⼀机理，预防疟疾的药物还有磺胺类和砜类。
3 新型抗疟疾药物青蒿素的发现与应⽤
20世纪60年代后，在东南亚及⾮洲地区发现了抗药性疟原⾍，传统的抗疟药奎宁、氯喹等已不再有效，数以千万计的疟疾患者的⾯临严重的困难，促使各国积极研究新的抗疟药物。其中抗疟药效最为显著的当属我国发现的抗疟新药-青蒿素。
3.1 发现青蒿素及其来源
1967年，我国药学⼯作者从古代医书中了解到青蒿被列为抗疟药物，屠呦呦及其科研团队受古代药书《肘后备急⽅》的影响，采⽤低沸点溶剂⼄瞇对青蒿进⾏分离，在1972年从青蒿中提取了具有抗疟活性的青蒿素。通过元素分析、质谱测定及核磁共振谱测定等确定青蒿素的相对分⼦质量为282，分⼦
式为C 15H 22O 5，属半萜类化合物。在1976年中国科学院⽣物物理研究所⽤Ⅹ射线晶体衍射法确定了青蒿素的化学结构。
从中草药中提取得到的青蒿素，结构是崭新的，它的发现为抗疟药的研究提供了新的先导化合物。由于青蒿素对疟原⾍红细胞内期裂殖体有较好的杀灭作⽤，⽬前是临床⽤各种抗疟药中起效最快的⼀种，但该药物⼝服活性低、溶解度⼩、复发率⾼，须以青蒿素为先导化合物通过化学结构的修饰来改变药物活性。
从青蒿素的开发历史来看，获取青蒿素的途径主要有四种：
第⼀种是直接从天然植物青蒿中提取。
第⼆种是化学合成青蒿素，中国科学院上海有机所周维善、许杏祥等在1986年报道了青蒿素的全合成路线，但这种⽣产⽅式难度⼤、成本也较⾼。
第三种是⽣物合成青蒿素，1987年印度科学家阿希拉(A. Akhila)等通过⽣物合成⽅法获得了青蒿素。
第四种是植物组织培养合成青蒿素，1993年荷兰科学家⽡尔登巴(H . J. Woerdenbag)等⾸次在诱导的青蒿芽培养物中检测到青蒿素的存在，使青蒿素的⼤量⽣产成为可能。
2012年1⽉德国马克斯·普朗克胶体与界⾯研究所与柏林⾃由⼤学的研究⼈员⼜报导了⼀种利⽤从植物中提取青蒿素时产⽣的⼤量废料来快速合成青蒿素的新⽅法，即利⽤废料中与青蒿素分⼦结构较为接近的青蒿酸，采⽤光照、加氧等⼿段来快速合成青蒿素。其合成过程总耗时不到5min，并且节约成本，从植物中提取1g青蒿素所剩的废料可⽤于合成10g青蒿素，⽽且还简单便捷，可实现⼤量⽣产，预计很快就可投⼊实际应⽤。
3.2 合成青蒿素衍⽣物及类似物电脑连接电视
3.2.1 合成青蒿素衍⽣物
1978年中国科学院上海药物研究所李英等⽤Pd、CaCO 3作催化剂通过催化加氢的⽅式合成了氢化青蒿素，经NaBH 4还原得到还原青蒿素。
氢化青蒿素⽆抗疟活性，⽽还原青蒿素有抗疟活性，这说明青蒿素的过氧基团可能具有抗疟活性。根据这⼀理论，李英等设计、合成了三类衍⽣物醚类、羧酸酯类以及碳酸酯类，从这三类衍⽣物中各取⼀个抗疟活性最好的化合物，再从溶解度、稳定性、⽣产成本等⽅⾯进⾏选择。其中，蒿甲醚的抗疟活性是青蒿素的6倍，与氯喹⼏乎⽆交叉耐药性；青蒿琥酯的钠盐⽔溶液不稳定，可制成粉针，可临⽤时配制成⽔溶液⽤于静脉注射，解决了青蒿素⽔溶性低的缺点。
3.2.2 合成青蒿素类似物
青蒿素类似物主要有6种。分别是脱氧青蒿素类似物、脱甲基青蒿素类似物、脱羰基青蒿素类似物、甾类青蒿素类似物、11-氮杂青蒿素类似物、C-16取代青蒿素类似物。
青蒿素类似物
表白文案
3.3 青蒿素类化合物的抗疟机理
青蒿素类化合物对疟疾具有⾼效、速效、低毒的特点。⽇前为⽌，发现青蒿素类化合物的抗疟机理主要有3种。
第⼀，最早的研究发现青蒿素类化合物作⽤于疟原⾍的⾷物泡膜、限制膜、线粒体膜等膜系结构，阻断⾍体摄取营养，使疟原⾍较快产⽣氨基酸饥饿，迅速形成⾃⾍体，使疟原⾍因丢失⼤量胞浆⽽死亡。
第⼆，青蒿素类化合物结构中的过氧桥被疟原⾍体内的⼆价铁催化，⾼价的Fe(Ⅳ)=O中间体是由仲碳⾃由基1经历β裂解形成的，同时还产⽣了亲电性极强的环氧化物3，3不稳定，很容易被游离的氢氧基进攻发⽣SN1反应开环，产物为4，其中，Fe(Ⅳ)=O具有⾦属单氧化酶的特性，可以引起⽣物⼤分⼦的氧化性损伤。3是烷化剂，可通过烷基化作⽤造成⾍体死亡，其转换过程如图。
第三，在⽆⼆价铁存在的条件下，青蒿素化合物仍对疟原⾍的半胱氨酸蛋⽩酶有抑制作⽤，该酶受抑制可能导致疟原⾍的营养供给受影响。此外青蒿素类化合物能氧化和烷化蛋⽩质，虽然不能对完整的蛋⽩质产⽣作⽤，但能通过烷化分离红细胞膜蛋⽩，如⾎影蛋⽩、肌动蛋⽩、⽢油醛磷酸脱氧酶及腺苷三磷酸酶等。
疟疾是⼀种影响范围⼤且致命的传染病，⾃从有了合成药物，疟疾的危害⽇益减少，但抗疟疾药物的开发仍然⾯临巨⼤的挑战。第⼀，由于疟疾对奎宁的抗药性和奎宁合成的艰难等，奎宁已经退出抗疟的舞台。第⼆，氯喹因其安全性好、特异性强，且经济，从20世纪30年代起就⼀直被⽤于疟疾，但疟原⾍对它的抗药性也显现出来，因⽽研究者致⼒于从氯喹的构效关系及药物代谢等⽅⾯研制起效快、价格便宜、疗程短的新药。第三，鉴于⽬前世界青蒿素药物⽣产主要依靠我国从天然青蒿中提取，难以满⾜市场需求，因此加⼤研究青蒿素的全合成、⽣物合成及植物组织培养合成，才能实现⼤规模⽣产青蒿素。另⼀⽅⾯，仍需进⼀步改进青蒿素类化合物的溶解性问题，并降低复发率的问题。第四，开发其他具有抗疟作⽤的替代⽤植物，如⼤蒜素、仙鹤草、苦艾等。

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