抗痛风药非布司他合成方法的进展
23 Journal of China Prescription Drug  Vol.19 No.5·综述·
非布司他为一种新型非嘌呤类选择性抑制剂，可对黄嘌呤氧化酶（XO）形成选择性抑制，降低血尿酸盐浓度。非布司他口服后能整体被吸收，生物利用度85%左右，抵达峰值的时间约为1 h，半衰期为5～8 h。非布司他是近40余年来FDA审批上市的第一个抗痛风新药，2013年2月在我国上市[1]。近些年，痛风的患病率在全球呈现不断上升的趋势，我国痛风患者也逐年增加，但目前国内能高效痛风的上市药物偏少，故而探究非布司他的合成工艺方法有较高的现实意义。
1非布司他的研究背景
1.1痛风的发生及主要症状
痛风是临床上一种发病率较高的炎症性关节炎，由关节内尿酸盐晶体引起的，和心血管疾病、慢性肾病等存在一定相关性，男性与绝经后的妇女是本病的高发体。结合痛风患者后期症状表现，很多学者将其看成是一种由尿酸过多引起的疾病，常伴有广泛性的合并症与关节炎[2]。高尿酸血症、痛风石聚沉及关节炎畸形等是本病症的主要特征性表现。当处于工作年龄的人患上痛风疾病时，其工作出勤率会相应降低，生产能力与身体功能均有不同程度的减退。
1.2痛风药的作用机制
结合当前最新的病理生理学做出的阐释，痛风为两种相互交叉但过程有一定差异的疾病：一是在体内形成尿酸，但其水平上升到一定层次时，将会对尿酸单钠聚沉成晶体样态形成促进作用；二是尿酸单钠晶体发生的炎症反应，后者基本是急性痛风者。既往临床通过抑制机体尿酸合成过程，实现降低血清尿酸盐浓度，多推荐选用别嘌呤醇与非布司他。
过去十年中，很多学者通过研究痛风的发病机制，为新型、具体化的靶点提供了动力支持，并且最后研发了40余年中首次应用的尿酸降低疗法，主导药物为非布司他。非布司他的分子结构内有氢键、盐桥及疏水型氨基酸活性端，其基本上完全填塞了通向XO中心的通道，阻碍XO结合其受体过程，进而选择性的对XO生物活性形成抑制，最终降低机体尿酸的生成量[3]。
2非布司他的临床研究
非布司他之所以能在欧美等部分发达国家获得审批，主要得力于APEX与FACT这两项中心随机Ⅲ期临床对照研究。APEX[4]研究设定周期为28周，选择1 072例高尿酸血症、肾功能正常或遭受一定损伤的痛风患者为试验对象。遵照随机原则使用80、120、240 mg/d非布司他及300 mg/d 别嘌呤醇。3个月随访观察表明，采用80、120、240 mg/d非布司他的病患血清尿酸水平＜360μmo/L者占比分别为48.1%、65.1%、68.7%，而别嘌呤醇组仅为22.4%，组间疗效数据差异明显（P＜0.001）。FACT[5]研究周期设定为52周，纳入对象为760例痛风病患，其血清尿酸水平均≥ 480μmol/L，随机给予80、12
0 mg/d非布司他以及300 mg/d别嘌呤醇。统计用药结果，发现采用非布司他 80与120 mg/d组血清尿酸降到360μmo/L以下者占比分别为53.0%、62.0%，别嘌呤醇组为21.0%，数据差异有统计学意义（P＜0.001）。另外，以上两项研究在推进过程中还发现，采用非布司他的病患血清尿酸浓度在用药2周以后就＜6 mg/dl，并在整个周期维持效果较好。
EXCEL[6]研究持续进行了40个月，纳入病患中由1 086例既往参与过APEX与FACT，将其分为80、120 mg/d非布司他组与300 mg/d别嘌呤醇组，结合患者阶段尿酸降低情况有针对性的再分配或整改用药剂量，最终使血清尿酸水平受控于180～360μmo/L。统计发现，90.0%以上的病患能始终坚持采用80 mg/d非布司他，在最末次随访时，发现进行80、120 mg/d非布司他及别嘌呤醇的尿酸水平依次降低47.0%、53.0%与32.0%，以上三组病患的痛风石溶解比率分别为46.0%、36.0%与29.0%，各组间不良反应发生率差异不明显。3非布司他的主要合成方法与改进
3.1将4-硝基苯甲腈设定为原始物料
图1是该合成方法下的反应过程[7]。当选定4-硝基苯甲腈做起始原料时，先于作用下，利用二腈基化物将苯环的3位取而代之，而后和异丁基滨发生反应会，4-异丙氧基-1，3-苯二腈均是以上反应的主要产出物，再和硫代乙酞胺相互作用制得3-氰基-4-异丙氧基苯硫代酞胺，以上产物和2-氯乙酞乙酸乙酯环相整合，产出酯化物，最后水解酯化物便能制得非布司他。
K CO
图1：非布司他的合成路线I
3.2选定4-羟基-3硝基-苯甲酸作为起始物料
图2是具体反应过程。先选定甲酸作为反应溶剂，甲酸钠作用下其能和盐酸轻胺亲核发生加成反应获得3-硝基-4-羟基苯甲腈，而后步入到和硫代乙酞胺反应的过程，产物以甲硫代酞胺为主，硫代酞胺对应的化合物会和2-氯乙酞乙酸乙酯发生闭环式反应，产物为2-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，而后和异丁基滨进行取代反应获得2-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，在催化作用下以上反应中形成的中间体加氢后使硝基被还原成氨基，再和反应作用后产出氰基化合物，经水解过程后便能获
抗痛风药非布司他合成方法的进展
张琳1，刘林娜2，石节丽1，韩颖1＊
（1天津海滨人民医院内分泌风湿免疫科，天津 300270；2天津海滨人民医院急诊科，天津 300270）
【摘要】非布司他是近年研发的一种痛风的新药，对高尿酸血症引起的痛风疗效联合，安全性高。本文分析了非布司他不同合成路线、操作方法，认定当下研究的重点是调换生产工艺内强毒、高
腐蚀性试剂，改良反应装置及条件。通过综述分析非布司他的合成方法，旨在为国内药企完善该药品的合成形式、绿生产方法的产出起到一定借鉴作用，逐渐实现工业化制造生产。
【关键词】抗痛风药；非布司他；合成方法；绿；工业化生产
钟楚红个人资料＊通信作者：韩颖，Email：**************
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中国处方药  第19卷  第5期
·综述·
得非布司他[8]。
3.3以羟基苯甲硫代酰胺为起始原料
追踪野兽
图3是该合成路线下的反应过程[9]。合成方法Ⅲ、
Ⅳ在应用过程均选用羟基苯甲硫代酰胺为起始物料，其先和2-溴乙酰乙酸乙酯生成噻唑环，以duff 反应为基础，将醛基整合至酚羟基的邻位，以上是醛基取代化物产出的基础过程，而后推进的各步骤反应流程均和方法Ⅱ反应原理大体一致。
图3：合成非布司他的路线Ⅲ、Ⅳ
对以上陈列的几种合成方法甲乙分析，统计后发现方法Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ均由5、步骤构成，而方法Ⅱ共计由7大步骤。从反应步
骤多少方面进行比较，方法Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ更为短暂，但是方法Ⅰ在推
进过程中投用了KCN ，KCN 是一种剧毒试剂，对合成反应操作
流程提出较高要求；而方法Ⅱ实施阶段不仅应用了KCN ，并且
在催化氢化流程中明确要求要配置高压条件，这在很大程度上
延长了反应的时间长度，合成反应阶段设备成本相应增加[10]。
方法Ⅲ、Ⅳ在实施过程中，尽管不牵涉到高压、剧毒等特殊操作
内容，在工业化生产实践中表现出较高适应性，是当下进行的完
善整改的反应路线之一[11]。
针对非布司他合成方法的改进，既往很多学者付出很大努
力。针对羟基苯甲硫代酰胺合成工艺，文献[12]在合成中间体3
的过程中，选用4-羟基苯甲醛作为起始原料，其先和盐酸羟胺、甲酸等历经亲核加成-解除-脱水过程，产生4-羟基苯甲腈，
而后和硫氢化钠通过硫解反应制得。本课题选硫代乙酰胺作为
硫解试剂，因为如上涉及到的亲核加成-解除及硫解等过程均
好似在酸性条件下推进，故而将以上反应合二为一，同时引入成
本更低廉的氢氧化钠将甲酸钠取而代之，在合成反应中作为缚
酸剂，能明显压缩合成反应成本，并且明显缩短硫解反应的时间
长度，反应总效率提升至94.5%。如何设置文件夹权限
在改进优化2-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯合成工艺时，文献[13]
选用中间体5，历经醚化、亲核加成-解除-脱水两个步骤反应制取中间体7。醚化反应推进阶段选用DMF 作为溶剂，缚酸剂选定为碳酸钾，也可以于以上反应体系内完成醛基与盐酸羟胺转型为肟基的过
程，这就预示着若能选用适宜度较高的脱水剂，就能将以上两大步骤整合为一锅反应。本课题研究最早期拟定选用甲酸作为脱水剂，但是检测发现其反应时间超过
10 h 。通过查阅文献[13]
察觉到，肟在有三乙胺存留的情景下，能够和氯化亚砜或者三氯氧磷发生脱水反应生成氰基。通过在实验过程中不断探索，发现如果脱水剂选用氯化亚砜或者三氯氧磷时，其反应持续时间及目标化合物的回收率大体等同，对以上两个化合物的始源、售卖价格、稳定性等指标进行比较，最后拟定采用氯化亚砜作为脱水剂。在后期实验研究中发现，脱水过程推进阶段，若不掺和有机碱，则不会影响反应结果，这就预示着在脱水反应推进阶段加入脱水剂即可，其能使药物合成反应过程更具经济性。把醚化、亲核加成等反应合为一，反应总收
率为90.0%，和文献[12]及[13]
相比较，分别有4.5%、15.5%的提
升幅度，反应时间也由文献[12]
的16 h 短缩到4 h ，和文献[13]的
反应时间不相上下。优化工艺条件可以做出如下表述[14-16]：
选用DMF 作为溶剂，醚化反应温度设定为80℃，n （化合物5）∶n
（溴代异丁烷）∶n （K 2CO 3）＝1∶3∶3；
肟化反应推进时的温度为40℃，n （化合物5）∶n （盐酸羟胺）＝1∶1；于100℃条件下进行脱水反应，n （化合物5）∶n （SOCl 2）＝2∶5。
将4-羟基苯甲醛设定为起始原料，基于改进后的合成路线制取非布司他，总收率显著提升，目标化合物的纯度达到99.29%。改进后的合成路线不仅规避使用强腐蚀性、
剧毒性试剂，还提升了操作流程的简洁度，总收率明显提升，为非布司他实现工业化生产提供了强大支持。参考文献[1]何雄，张春盛，曾灿丽，等.噁二唑类黄嘌呤氧化酶抑制剂的设计合成及活性评价[J].广东化工，2020，47（8）：38-40，29.[2] Yong Z ， Yuju LI ， Zhigang MA ， et al. Comparison Study for Synthesis Methods of Febuxostat's Key Intermediate[J]. Journal of Hub Polytechnic University ， 2019，14（7）：93-95.[3]侯文婧，温爱萍，林俊.肾移植术后患者服用咪唑立宾致血尿酸升高的相关研究[J].中国药物应用与监测，2019，16（4）：196-198，203.[4]汪慧卉， 梁浩大， 刘秋丽. 非布司他和别嘌呤醇痛风伴高尿酸血症的临床疗效对比[J]. 中国处方药，
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妇女节年龄25 Journal of China Prescription Drug  Vol.19 No.5·综述·
目前，很多用于癌症的人源化单克隆抗体都具有发生输液反应的风险。大多数反应比较轻微，严重的输液反应也可能会发生，一旦发生处置不当便可致命。其中西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的人/鼠嵌合抗体，由人IgG1重链和κ轻链恒定区和鼠抗EGFR抗体的Fc区组成[1]。其可与EGFR胞外区域特异性结合，竞争性抑制其与天然配体结合，阻断配体诱导的EGFR酪氨酸激酶磷酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。西妥昔单抗被广泛用于转移性结直肠癌的，其主要不良反应为皮肤反应、输液反应等。其中重度输液反应有可能致命。
1西妥昔单抗致输液反应的发生率及发生周期
西妥昔单抗是一种人/鼠嵌合抗体，完全人单克隆抗体被认为比人源化或嵌合单克隆抗体的免疫原性低，而人源化或嵌合单克隆抗体包含的小鼠来源的序列数量是可变的，其免疫原性相比来说更高一些[2]。输液反应为西妥昔单抗常见的不良反应。Yamaguchi 等[3]研究显示输液反应发生率为5.7%，3～
4级输液反应发生率为1.1%。其中83.3%的患者输液反应发生在第一次给药后，其余发生在第2周期及以后周期。另有研究[4]发现，西妥昔单抗任何等级的输液反应发生在第一次注射后约有90%的患者。另外谭冉等[5]调查分析显示西妥昔单抗输液反应发生率为6.5%，严重输液反应未出现。不同地理区域发生率也存在差异。在美国东南部地区发生率要更高一些。另有个案报道[6]显示患者使用西妥昔单抗联合XELOX方案在第20周期发生了输液反应。以上研究显示西妥昔单抗输液反应大部分发生在第1周期，但后续周期的输注仍有可能出现，不能忽视，输注其间要密切关注患者。
2 西妥昔单抗致输液反应的发生机制
西妥昔单抗引起输液反应的机制尚不清楚，多数反应可能是由于抗体-抗原相互作用导致细胞因子释放的结果。由于细胞因子释放综合征、IgE介导的反应、IgG介导的反应是单克隆抗体发生输液反应的主要机制，细胞因子释放综合征引起引起发热症状，通常在第一次给药时发生，随后减弱，通过互补介导和/或抗体介导的细胞死亡（ADCC），快速破坏单克隆抗体靶向的细胞，这种破坏会导致释放促炎细胞因子如TNF-a和IL-6从而导致相关症状[7]。单克隆抗体药物的输液反应发生率为1%，要远低于西妥昔单抗出现输液反应的发生率。推测仍有一些其它潜在机制导致西妥昔单抗输液反应的发生。
3 输液反应症状及发生的时间
3.1输液反应症状
输液反应系指静脉输液时由致热源、药物、杂质、药液温度过低、药液浓度过高及输液速度过快等因素引起一种不良反应。输液反应常见的症状为潮红、瘙痒、心率及血压改变、呼吸困难、发热和/或寒战、胃肠道反应、多种类型的皮疹、缺氧等。
3.2输液反应发生时间
西妥昔单抗输液反应一般发生在首次给予药物30 min内，有变态反应史的患者有可能出现严重的输液反应。Yamaguchi 等[3]研究显示3～4级输液反应发生中位时间为10 min，输液反应症状发生时间在1 h之内，所有4级输液反应均发生在15 min内。另外Touma 等[8]研究显示西妥昔单抗输液反应发生中位时间为15 min；4级、3级、2级、1级输液反应中位时间分别为5 min、13.5 min、22 min和25 min。由此可见输液反应发生时间越早越严重，临床应用时要密切关注前30 min内患者发生的症状。
4西妥昔单抗输液反应高风险患者
西妥昔单抗出现严重的输液反应有致死可能。提示医生应用之前应判别患者是否是高风险输液反应发生的人。输液反应风险高的分别是白种人和男性，个人过敏史、是否饮酒以及癌症类型与输液反应发生率是否增高无关[4]。有心脏病史或肺间质病变史的患者输液反应发生率明显高于无心脏病史或肺间质病变史的患者；单用西妥昔单抗的患者输液反应的发生率也明显高于西妥昔单抗联合化疗的患者，有过敏史的病人比无过敏史的患者输液反应发生率要高，但差异无统计学意义[3]。关于癌症类型
对输液反应的影响，发现头颈部癌比结肠直肠癌更容易发生。然而有研究显示[9]，种族、潜在的呼吸系统疾病、过去12个月是否接受化疗、嗜酸性粒细胞的绝对数量与输液反应发生的风险无关。临床实际应用时仍要多注意观察，即便患者有无药物过敏史都应在输注期间密切观察。
5 西妥昔单抗输液反应的预防和
5.1输液反应的预防
西妥昔单抗致输液反应的预防进展
朱蕊
（天津市武清区人民医院药剂科，天津 301700）
【摘要】输液反应是西妥昔单抗的不良反应，其中轻度输液反应患者大多可耐受，严重的输液反应影响患者，使患者产生恐惧心里，从而延误，影响预后。本文就西妥昔单抗输液反应的发生率、发生时间、症状、发生机制以及预防予以阐述。
【关键词】西妥昔单抗；输液反应；预防；
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