有机合成从小试到中试全流程剖析
有机合成从小试到中试全流程剖析
工艺研发感悟1----工艺意识
首先从事工艺需要的三点意识:
1、平行反应。这点适合在工艺研发初期使用。因为最初阶段，主要是对反应条件的优化，其中包括试剂当量，温度，浓度，反应时间等等变量,基于每次只改变一次变量的原则,所需反应数将是庞大的，尤其是在所要考察的变量较多的情况下。此时平行反应的概念就显得尤为重要，它可以大大提高条件优化的效率，使你在短时间内得到最优条件。
2、stress test。也就是破坏性试验。这是在工艺初步完成优化之后，对工艺适用范围的一次检验。因为在实验室和在工厂中每一个单位操作所需时间都是有差异的，所以在去工厂放大之前，要在实验室中模拟工厂的放大条件。到一个稳定工艺的范围而不是一个点。这样才能安全的去工厂生产。
3、spiking experiment。也就是强化实验。这是在上述两项都完成之后，对工艺性能的验证，例如spec设定是否合理，杂质是否能够除去等等。
在具备了这三点意识之后，就是微观的具体工艺如何优化的问题了。工艺研发的不同阶段，决定了工艺研发的目标不同。从研发早期到研发晚期，目标依次为:
1、提高反应效率
2、提高产品收率和质量
3、减少成本
4、提高规模化生产力
5、减少废物排放
在工艺研发之前，一定要明白自己研发工艺的目标，从而让自己的所有和工艺研发相关的活动紧紧围绕研发目标而设计，提高自己的工作效率。而为了明晰自己的研发目标，则需要对现有工艺有一个深刻的理解和判断，这些理解和判断由提问开始:
1、工艺开发的阶段是什么?早期以交货为主，晚期以工艺研发为主。
2、时间有多少?根据时间的长短，来安排工艺研发活动的优先级。
3、现有工艺有哪些缺陷?路线是否合适?收率怎样?是否涉及到毒性试剂或者毒性物质?后处理是否方便?成本怎样?等等。主要是出工艺中主要存在的问题，根据优先级，逐条列出来。
在理解了上面这些问题之后，自己就有了一个清晰明确的目标，对原工艺也有了一个深刻的认识，接下来就是根据具体问题来设计具体的实验来解决这些问题。
这里需要重点强调一下实验设计的重要性。
很多人都强调高效的工作方式，但这种高效来自于做事的目的性。如果做事目的性强，每一个行动都能针对特定的问题，而没有重复和返工，这就是高效。所以在实验之前，一定要想清楚自己这个实验是要验证什么，从而在其中有针对性的设计操作来实现自己的假设。比如最近在做的一个反应，生成之前，需要转化率的spec，但平时在实验室反应都是100%转化，那能不能设100%呢?当然不能，所以自己这个实验的目的就是验证转化率在什么范围内，自己的工艺过程能够接受。反应结束后，PSC发现转化率100%，于是自己向反应体系中加入一定量的原料，HPLC监测显示是4%，也就是现在转化率是96%，然后按原工艺进行后续操作，拿到终产品后,发现纯度和之前一样，并通过对中间过程的监测发现，多于的原料
在中间的后处理过程已经被除掉，所以这个实验可以定义为转化率为96%时，该工艺可以接受。
在有了理性的实验设计之后，就是对工艺的具体研发和优化。这里涉及到更多的是经验部分，需要的是耐心的观察和积累。多做,多看,多想,多积累。这部分因人而异，并且自己也只有两年的工艺经验，就不在这里卖弄了。在日后过些时日，再把自己的经验与大家分享。
有感悟，要成体系：工艺优化和工艺特性研究是两个阶段，要加入实验设计，风险评估，关键步骤和关键工艺参数，起始物料和中间体的控制，要有整体考虑。工艺研究透了，还要明了质量研究，两者相铺相成。
做工艺优化，首先必须明确两点，产品的批量和质量。因为批量关系到你的工艺如何实现的问题，场地，设备，人员？而质量是硬性指标，必须符合。然后脑袋里必须一点意识，那就是压缩。工艺优化的原则之一就是压缩。包括成本，工时，体积，三废等的压缩。因为做工艺优化无非就是三点目的，降低成本，提高产能，有时还要求提高质量。成本和质量之间有时需要考虑折中，因为高质量必然带来高成本。知道了这几点，然后就是运用各种知识和工具去实现优化目标的问题了。
工艺研发感悟2----数据整理
工艺研发过程中数据量是巨大的,如果不定期对这些数据进行分析整理的话,就相当于这些反应都白做了.有些人觉得整理数据很麻烦,宁愿多做实验.但麻烦归麻烦,整理还是要需要的.只有对数据做了整理,才能从数据分析中看出目前工艺研发的效果怎样, 问题在哪,后续还需要做哪些实验来填补.而在众多需要收集的数据中,有两类数据尤其重要: 
1、HPLC Assay
HPLC Assay是做工艺研发中非常重要的一个数据,可以说是必备工具之一.它可以很方便的从固体,液体中得到产品含量.而前提是要有对应产品的标准物质(纯度要求比较高,HPLC纯度最好>98%,研发初期阶段可以通过柱层析得到少量标准物质).将其配置成一定浓度的标准溶液就可以用了(具体的计算方法请参考网络上zhangfei的PPT).通过HPLC Assay,可以方便的监测反应液,萃取液,水相,过滤母液,湿滤饼等中产品的含量,为后续研发可以提供如下指导:
1、产品分布.监测反应液的Assay yield,萃取时每次萃取液的产品分布,水相的产品分布,过滤时母液的产品分布,反应收率等等.通过这一整套数据分析,可以清晰的看到所用工艺的效果以及后续如何改进.
2、质量守恒.通过检测反应液的Assay yield,然后对比分离收率,出差值,然后分析样品损失在哪个阶段,核对数据是否吻合.如果不吻合,则提示产品有可能在某一个过程分解了.
2、qNMR
如何做数据分析
qNMR可以揭示出产品的实际含量.常规的HPLC分析只能监测出带有紫外吸收的杂质,而对于那些没有紫外吸收的杂质,例如无机盐,重金属以及硅胶之类的物质是监测不出来的.而对于这些杂质,却可以通过定量核磁来分析.如果产品的HPLC纯度和qNMR纯度数据一致,说明产品质量没问题,而如果这两个数据不一致的话,则预示着这个产品有问题.下面我举三个例子来说明这个qNMR监测的重要性:
1、我曾经遇到过一个问题,HPLC纯度(210 nm)98%,而qNMR显示只有85%.做了几批都是如此.经过深入研究分析发现,我得到的不是羧酸,而是它的钠盐.随后将分子量按钠盐修订后重新计算qNMR,得到的实际含量是98%,两个数据吻合.

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