文章编号:1007-8738(2008)03-0315-03
白细胞介素221对免疫细胞的调节作用
郑 瑞综述 王郡甫3审阅
(山东省医学科学院基础医学研究所，山东省肿瘤免疫与基因工程重点实验室，山东省现代
医用药物与技术重点实验室，山东济南250062)
收稿日期:2007-07-20; 接受日期:2007-10-15
基金项目：国家自然科学基金重点资助项目(30371302)；山东省优秀
中青年科学家科研奖励基金项目(5B S 35)
作者简介郑 瑞(8)，男，安徽亳州人，硕士生
T 53285;2y @y 3,
2jf 3@y [关键词]白细胞介素221；免疫调节;B 细胞;NK 细胞;T
细胞
[中图分类号]R392.11 [文献标识码]A
I L 221在发挥生物学活性过程中与I L 22、I L 24、I L 27、I L 29和I L 215等细胞因子受体共用γ链[1]，均属于γc (共同γ链)依赖性细胞因子家族成员。近几年的研究，对I L 221的生物学活性有了深入的认识，它可以广泛调节T 细胞、B 细胞、
NK 细胞和骨髓细胞的功能，在自身免疫性疾病、变态反应性
疾病和抗肿瘤免疫中扮演重要角，因此具有潜在的临床研究价值。本文中主要综述了I L 221对三大免疫细胞T 、B 和
NK 细胞的生物学调节作用，为理解其在疾病过程中扮演的
角以及为将来用于疾病的生物提供指导意义。1 I L 221及其受体
1.1 I L 221 成熟人I L 221的相对分子质量(M r )是15000,
由131个氨基酸形成四螺旋束状结构域，与I L 22、I L 24和I L 2
15结构具有同源性。I L 221基因与I L 22和I L 215基因位于相
同的染质区域，定位于4q262q27区，与I L 22基因只相距约
180kb [2]。I L 221主要来源于活化的CD4+T 细胞[2]。Wurste r
等[3]观察到，起初在Th1或Th2极化条件下刺激的C57BL /6鼠T 辅助细胞前体可微量表达I L 221，一旦分化为Th2细胞后可稳定表达I L 221细胞因子且不受I L 24和I FN 2γ的干扰，但在Th1细胞中没有看到I L 221mRNA 的转录，因此他们认为
I L 221是Th2细胞因子的一种。Coque t 等[4]最近发现用anti 2C D3/C D28联合CD1d 限制性鞘糖脂抗原(α2半乳糖苷神经酰
胺)刺激的NKT 细胞比通常的C D4+T 细胞分泌更高的I L 221，表明NKT 细胞可能是潜在分泌I L 221的重要细胞，通过分泌
I L 221介导对B 、T 、NK 细胞和自身的免疫调节。这与I L 221
在免疫反应发生早期(固有免疫阶段)就能发挥相应生物学调节效应的理论推断相符合。
1.2 I L 221R 早期Ozak i 等[5]克隆了一种新的白细胞介素
受体(N I LR )，发现它与I L 22R β链高度相关，与I L 24R α链基因相临，位于16号染体。经Parrish 2Novak 等后来鉴定为
I L 221R 亚单位，是一种新的Ⅰ型细胞因子受体，并发现它包
含4个保守的半胱氨酸残基，一段Trp 2Se r 2X 2Trp 2Se r 基序，一段I L 22R β链高度保守的氨基酸序列。人I L 221R 是一个由独有的I L 221R 亚单位(I L 221R α)和γc (co mmon γ2cha in)组成的复合体[1]。其中I L 221R 亚单位为配体识别部位,γc 为信号传导单位。I L 221R 通常广泛表达于T 细胞、B 细胞、NK 细胞和一些骨髓细胞及角化细胞表面
[1,2]
。同I L 22、I L 24、I L 27、
I L 29和I L 215相似,I L 221活化JAK 家族蛋白酪氨酸激酶JAK 21
和JAK 23，其中JAK 21结合I L 221R 亚单位,JAK 23结合于共同γ链。与其他γc 家族细胞因子不同的是，这两个激酶主要介导I L 221依赖的ST AT 1和ST AT3的活化，而不是ST AT5A 和ST AT 5B 的活化
[1,6,7]
。最近对I L 221介导增殖的分子机制
的研究表明,I L 221R 胞质区酪氨酸510(Y 510)可以有效的介导ST AT 1和ST AT 3磷酸化，从而介导完整的增殖效应，但并不引起ST AT5的磷酸化。ST AT1/ST AT3基因双敲除鼠的
CD8+T 细胞对I L 221+I L 215刺激的增殖反应明显减弱。研究
还观察到MAPK 和P I3K 通路被特异抑制因子阻断后I L 221介导的增殖即被阻断，表明至少有JAK 2ST AT 、MAPK 和P I3K 传导途径参与了I L 221介导的信号传导
[8]
。
2 I L 221对B 细胞的免疫调节
2.1 I L 221对B 细胞的增殖和凋亡的调节 B 细胞的增殖和
凋亡对维持体内B 细胞的稳态至关重要,I L 221在对B 细胞的生长调节方面发挥了不可替代的作用。早期Parrish 2Novak 等发现I L 221联合anti 2CD40mAb 可诱导人外周血B 细胞的
增殖[2]，但对anti 2CD40mAb 介导的C57BL /6鼠p ri m ary B 无
此作用[9]；另一方面又抑制anti 2I g M 和I L 24诱导的人外周血
B 细胞[2]或鼠pri ma ry B 细胞的增殖
[9]
。Hao 等观察到I L 221
对B 淋巴细胞生物学效应存在多态性，表现在I L 221能分别诱导anti 2CD40活化的C57BC /6鼠B 细胞凋亡和anti 2CD40活化的BALB /c 鼠B 细胞的增殖，这因不同种系来源的B 细胞而异；其次I L 221对不同活化状态的B 细胞介导不同的生物学活性。如对于LPS 和CpG DNA 通过T LR s4和T LR s9受体途径活化的B 细胞,I L 221主要介导其凋亡和生长抑制作用；经anti 2CD40或anti 2CD40+anti 2Ig M 共同刺激的B 细胞,I L 2
21可介导其增殖
[10]
。I L 221虽然能促进anti 2CD40或anti 2Ig M
单独活化的B 细胞增殖但作用都很弱[10,11]
，甚至介导anti 2
IM 单独活化的人B 细胞凋亡[]，而只有2I M 和2D 同时存在时,I L 2才能促进这种类似于通过抗原和T
细胞共同活化途径的B 细胞得到最大程度的增殖或分
8
200001:190-e l:01291907E m a il :rui .m iss ou ahoo
Co rre sponding autho r E m a il :w 100a hoo .c om.c n g 12an ti g an ti C 4021
化[10,
11]
。这样I L 221通过诱导凋亡(主要是通过B i m 介导的线粒体途径而非Fa s/Fas L 或T NF /T NFR s 途径)清除了一批不完全活化的B 细胞，保证了正常活化的B 细胞功能状态，这对维持体内B 细胞稳态，预防自身免疫疾病的发生是很有利的。
2.2 I L 221对B 细胞产生抗体的调节 I L 221是调节Ig 产生
的重要细胞因子。I L 221R 和I L 24R 缺陷型鼠有以严重的Ig G 反应缺陷为特征的异丙种球蛋白血症表型
[13]
;I L 221能通过
抑制I L 24所介导的C ε基因转录抑制I gE 的表达而对I gG 1表达无影响[14];I L 221转基因鼠和含I L 221基因质粒注射鼠血清中Ig G 和Ig M 水平升高，脾Ig G 1+B 细胞数量增加[11]。I L 221能通过促进脾B 细胞中浆细胞分化所需的转录抑制因子
B li mp 21和Bc l 26基因的转录活性和蛋白表达，诱导浆细胞的
分化形成[11]；通过特异诱导γ1和γ3转录，和S γ/S μs witch
circule D NA 产生机制而引发免疫球蛋白的类别转换[15]。I L 221
较其他细胞因子(I L 22和I L 210)对诱导B 细胞向浆细胞分化更具有潜力，能特异促进人脐血naive B 细
胞和CD27+memory B 细胞向浆细胞分化，分别刺激脐血B 细胞产生IgG 3和成熟B 细胞产生IgG 1和Ig G 3，以及促使m emory B 细胞产生各种类型IgG 和Ig A
[12]
。在I L 221诱导浆细胞分化过程中，虽然浆细胞分化所需的转录抑制因子B li mp 21及促类别转换以及体细胞高频突变的特异因子A I D (活化诱导的胞嘧啶脱氨酶)是表达上调的，但是I L 221只诱导产生类别转换而不能使体细胞高频突变发生，提示在这里A I D 的表达不足以引起体细胞高频突变的发生
[12]
。
3 I L 221对T 细胞的免疫调节
3.1 I L 221对T 细胞增殖的调节 早期研究表明I L 221刺激anti 2CD3活化的C57BL /6鼠胸腺T 细胞及成熟CD8+CD4-T
细胞增殖。进一步发现I L 221对anti 2CD3预活化的人p ri ma ry
(CD45RA +)T 细胞有促增殖作用而对m e mory (CD45RO +)T
细胞无促增殖作用[2]。I L 221单独对T 细胞没有促增殖活性或维持其存活的能力，但能协同增强I L 215诱导的memory
C D8+T 细胞和不依赖抗原的naive CD8+T 细胞增殖，这种协
同作用对CD4+T 细胞却不明显。I L 221和I L 215可以共刺激
C D62L hig h CD44lo w 和CD62L l o w CD44high 的m emory C D8+T 细胞和na ive (C D44lo w )CD8+T 细胞扩增，并且使它们分泌IFN 2γ的功
能增强[16]。而另一篇文章报道I L 221抑制I L 215介导的CD44high
C D8+memory T 细胞扩增
[17]
，这种差别可能由于两个试验中
I L 221用量不同或者T 细胞当时所处的活化或分化状态不同
造成的[16]。
3.2 I L 221对Th1/Th2反应的调节 Strengell 等[6]发现I L 221可以迅速诱导人p ri ma ry T 细胞和p ri m ary NK 细胞中固有
免疫反应和Th1免疫反应相关基因IFN 2γ、T 2bet 、I L 22R α、
I L 2R β、I L 28R 及My D88(骨髓细胞分化因子88，一种与I L 28和T 样受体信号传导有关的接头蛋白)的表达；能通
过活化ST T3结合到My D88G S (IF N 2γ活化序列)和SI (c 2sis 诱导元件，能与活化的ST AT3结合)，和增强I L 212诱
导的ST AT4DNA 结合到I L 22R G AS 而促进I FN 2γ的基因转录和蛋白表达。I L 221联合I L 215或I L 218对诱导I FN 2γ的表达作用更强。从这些试验中可以看到I L 221在直接诱导早期
pri ma ry T 细胞向T h1继发性免疫反应过渡的关键作用[7]。但
ol是什么单位是,Wurster 等[3]观察到I L 221通过抑制ST AT 4的表达和活化机制来抑制鼠Th 前体细胞以及向Th1分化的细胞表达IF N 2γ，而不影响已经分化的Th1细胞分泌IF N 2γ，对其他T h1相关的细胞因子表达和分泌也没有影响。在以Th1反应为主的迟发型超敏反应(DTH )模型中,I L 221R 缺陷鼠这种DT H 比野生鼠增强2倍，体内外试验都证明I L 221可以通过抑制IFN 2γ的产生来限制Th1细胞反应。从这种实验间的差别
至少可以看到,I L 221并不能引起T 细胞发生像在I L 24或I L 212环境下的明显极化状态。
4 I L 221对NK 细胞的免疫调节
4.1 I L 221对NK 细胞增殖的调节 Parrish 2Nov ak 等报道I
L 221可以增强人骨髓前体细胞产生NK 细胞[2]。为进一步确定I L 221对NK 细胞产生的影响,Kasaian 等[17]对I L21-
/-
鼠和野生型鼠脾组织中成熟NK 细胞(NK 111+/CD3-)数量比较发现两组鼠成熟NK 细胞百分比无统计学意义，同时观察到I L 221R -/-
鼠NK 细胞完全能够对polyI:C (体内试验)和
I L 215(体外实验)的刺激产生反应，并被诱导具有溶细胞活
性，与同型野生型鼠比较无明显的不同，这说明I L 221R -
/-
鼠能产生具有正常功能的内源性成熟NK 细胞。可见I L 221对早期NK 细胞的产生不是必需的细胞因子。在增殖实验中，发现I L 221和I L 215体外共同培养NK 细胞，其NK 细胞增殖明显被抑制,I L 215剂量的改变不能消除I L 221对NK 增殖活性的抑制。B rady 等
[18]
从RAG1
-/-
鼠骨髓和脾中分离纯化
DX5+
细胞，发现I L 221能明显抑制I L 215或I L 22对NK 细胞
的促增殖作用。增殖试验表明I L 221单独不能使NK 细胞增殖或存活，而能增加NK 细胞凋亡率。转Vac 2BCL2基因的
NK 细胞能抵制I L 221诱导的24h ～48h 细胞的死亡，表明I
L 221诱导NK 凋亡是通过经典的凋亡途径发生的。4.2 I L 221对NK 细胞杀伤功能的调节 I L 221对N K 细胞
功能成熟和细胞毒活性的研究主要是从它对NK 细胞表面功能性受体的改变和NK 细胞分泌效应因子的能力方面来观察的。Ka s a ian 等[17]发现I L 221单独不能活化resting NK 使之具有溶解靶细胞Y AC 21的能力，而能诱导polyI :C 体内预先活化和I L 215体外预先活化的脾NK 细胞使其具有较强的细胞毒活性。I L 221能诱导I L 22活化的鼠骨髓和脾来源的DX5+
NK 细胞功能成熟，虽使表面活化性受体NK111表达下调,
但可上调CD942NK G2A /C /E 、K LR G 1和CD154的表达，并高表达I L 210和IFN 2γ，导致活化的NK 胞质颗粒度增加、细胞体积增大和穿孔素表达增强而发挥抗肿瘤微转移灶形成作用，以及通过活化NK 细胞NKG D 受体而具有杀伤敏感肿瘤细胞株的细胞毒作用
[8]
。T 等[]发现I L 2可以通过
8
12211o ll A A E
21ak ak i 1921
增强鼠NK 细胞的杀伤活性对NKG2D 配体阳性的肿瘤细胞有抑制作用，而对NKG 2D 配体缺陷的肿瘤细胞或用抗
NKG 2D 抗体阻断后N K 细胞介导的肿瘤杀伤作用消失。但是B urgess 等
[20]
发现I L 221通过负调节接头分子DAP10的基因
表达而下调人pri ma ry NK 和CD8+
T 细胞表面NKG2D /DAP10的表达，从而抑制p ri m ary NK 细胞通过NKG2D 介导的细胞毒作用。他们认为这可能是由于种系差别造成的，因为I L 221使鼠细胞DAP10下调的同时DAP12可以替代作为NKG 2D 的接头分子而维持NKG2D 的表达，而人细胞DAP12却不能与
NKG 2D 结合。同时发现一些活化性受体如NKp30、NK p46和2B 4是表达上调的，也就是说I L 221可能对NKG2D 配体阳性
的肿瘤达不到预期效果，而对自身免疫性疾病的有一定作用。
总体看来I L 221能够诱导产生较高水平的效应NK 细胞
(高分泌IF N 2γ、较高的细胞毒活性)，同时伴有凋亡的发生,
维持NK 细胞的动态平衡。这种对NK 细胞增殖的限制，以及对抗原特异性T 细胞活化的增强，似乎可以说明I L 221是连接固有免疫向适应性免疫过渡的中间因子。
5 结语
综上可见I L 221对免疫细胞具有广泛的调节作用，主要对它们的增殖分化和功能成熟产生刺激信号。但I L 221对免疫细胞的调节多数是在其他细胞因子或共刺激信号的参与下完成的，这充分体现了细胞因子网络性特点。炎症部位活化的CD4+
T 细胞分泌I L 221的同时应该分泌其他的细胞因子，这就为I L 221与其他的细胞因子或抗原协同作用提供了很好的活化微环境。这样I L 221通过对不同状态下免疫细胞的活化或凋亡清除的网络性调节而维持免疫细胞内环境稳态，对预防自身免疫性疾病、肿瘤形成和抗感染都发挥关键性作用，预示着I L 221是一个有潜力的用于免疫的细胞因子，值得进一步研究和开发。然而正是因为I L 221有复杂的生物学效应，在对患者的过程中不免会产生相应的副作用，其在临床应用会受到一定程度的限制，因此应用I L 221临床需要对不同的患者采用不同的用药方案，其具体应用有待于进一步探索。
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